"Έτσι, τα ευρήματά μας σε αυτή τη μελέτη υπογραμμίζουν τον κρίσιμο ρόλο της ισορροπημένης ρύθμισης της πρωτεϊνικής μετάφρασης για την ανάπτυξη του εγκεφάλου και τη διατήρηση της λειτουργίας στους νευρώνες και τα γλοία. Τα ευρήματα αυτά αποκαλύπτουν τον EIF4A2 ως μια προηγουμένως μη αναγνωρισμένη αιτία ενός νέου αναπτυξιακού συνδρόμου επιληψίας".
Μελέτη: Οι νευροαναπτυξιακές διαταραχές (ΝΑΔ) περιλαμβάνουν εξαιρετικά διαδεδομένες καταστάσεις όπως ο αυτισμός και η επιληψία, με τις γνωστικές αναπηρίες από μόνες τους να επηρεάζουν το 1-3% του παγκόσμιου πληθυσμού. Οι αναπτυξιακές επιληπτικές εγκεφαλοπάθειες (DEE) είναι νευροαναπτυξιακές διαταραχές NDD που χαρακτηρίζονται από επιληψία και καθυστερημένη ανάπτυξη ή απώλεια αναπτυξιακών δεξιοτήτων. Αν και ο επιπολασμός των DEEs δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί, μελέτες εκτιμούν ότι οι μονογονιδιακές επιληψίες εμφανίζονται σε περίπου 1 στις 2100 γεννήσεις ετησίως. Μια πρόσφατη μελέτη από τα εργαστήρια του Dr. Hsiao-Tuan Chao, επίκουρου καθηγητή στο Baylor College of Medicine (BCM) και ερευνητή στο Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) στο Texas Children’s Hospital, και του Dr. Pankaj Agrawal, καθηγητή στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ και στο Boston Children’s Hospital, εντόπισε μεταβολές στο γονίδιο του Ευκαρυωτικού Παράγοντα Έναρξης 4A2 (EIF4A2) ως αιτία ενός νέου DEE. Αυτή η νέα ανακάλυψη, που δημοσιεύθηκε στο American Journal of Human Genetics, παρέχει την πρώτη πειραματική απόδειξη του αιτιολογικού ρόλου των μεταβολών που επηρεάζουν τον EIF4A2 στην ανθρώπινη ασθένεια.
Εντοπισμός ατόμων με μια νέα νευροαναπτυξιακή διαταραχή
Στη μελέτη συμμετείχε μια διεθνής συνεργασία που κατέστη δυνατή χάρη σε ένα εικονικό εργαλείο που ονομάζεται MatchMaker Exchange, το οποίο ξεκίνησε το 2013 για να χρησιμεύσει ως ολοκληρωμένη πλατφόρμα για κλινικούς γιατρούς και ερευνητές σε όλον τον κόσμο για την ανταλλαγή φαινοτυπικών και γονοτυπικών δεδομένων, γεγονός που επιταχύνει σημαντικά τη γονιδιωματική ανακάλυψη.
“Χρησιμοποιώντας αυτό το εργαλείο, η Dr. Anna Duncan, διδάσκουσα στο εργαστήριο του Dr. Agrawal και συν-πρώτη συγγραφέας της μελέτης, εντόπισε περίπου 15 άτομα από 14 οικογένειες που είχαν δομικές αλλαγές στον εγκέφαλο (όπως παρατηρήθηκαν με απεικόνιση μαγνητικής τομογραφίας) και παρόμοιες κλινικές παρουσιάσεις που περιλάμβαναν παγκόσμιες αναπτυξιακές καθυστερήσεις, φτωχό μυϊκό τόνο, διαταραχές ομιλίας και επιληψία”, δήλωσε η Chao. “Διαπίστωσαν ότι αυτά τα άτομα έφεραν εξαιρετικά σπάνιες αυθόρμητες μεταλλάξεις σε ένα ή και στα δύο αντίγραφα του EIF4A2”.
Το γονίδιο EIF4A2 κωδικοποιεί μια ATP-εξαρτώμενη RNA ελικάση, μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στη ρύθμιση της τρισδιάστατης (3D) δομής ενός θεμελιώδους μορίου, του ριβονουκλεϊκού οξέος (RNA). Η πρωτεΐνη EIF4A2 εκφράζεται σε όλους τους ιστούς και δρα ως ρυθμιστής της πρωτεϊνικής μετάφρασης. Ανήκει στην οικογένεια DEAD-box -μια ομάδα 50 στενά συνδεδεμένων πρωτεϊνών- πολλές από τις οποίες ρυθμίζουν τη μετάφραση των πρωτεϊνών, μια θεμελιώδη μοριακή διαδικασία με την οποία τα αγγελιοφόρα RNA μετατρέπονται στις αντίστοιχες πρωτεΐνες τους. Προηγούμενες μελέτες έχουν εμπλέξει τον EIF4A2 ως κρίσιμο παράγοντα στην ανάπτυξη του εγκεφάλου και η δυσλειτουργία του έχει συσχετιστεί με διανοητική αναπηρία.
Χρησιμοποιώντας μύγες φρούτων για να κατανοήσουμε πώς οι μεταλλάξεις στον elF4A προκαλούν αυτό το σύνδρομο
Για να επιβεβαιώσουν αν αυτές οι παραλλαγές του γονιδίου ευθύνονται για τα νευρολογικά συμπτώματα που παρατηρούνται σε αυτούς τους ασθενείς, η συν-πρώτη συγγραφέας, Δρ Maimuna Sali Paul, μεταδιδακτορική συνεργάτης στο εργαστήριο Chao, και ο Δρ Chao εξέτασαν προσεκτικά τις ανθρώπινες παραλλαγές του EIF4A2 και το αντίστοιχο της μύγας των φρούτων, elF4A, με το οποίο μοιράζεται σημαντική ομοιότητα αλληλουχίας.
Εντόπισαν τέσσερις παραλλαγές του EIF4A2 που επηρέαζαν συντηρημένα κατάλοιπα στο γονίδιο eIF4A της μύγας και προβλέφθηκαν από δεδομένα μοριακής μοντελοποίησης ότι διαταράσσουν την τρισδιάστατη δομή του ανθρώπινου EIF4A και την αλληλεπίδρασή του με το RNA. Ο Δρ Paul διαπίστωσε ότι η υπερέκφραση αυτών των παραλλαγών του EIF4A2 στην καρπόμυγα είχε ως αποτέλεσμα σε μια ποικιλία συμπεριφορικών και αναπτυξιακών ελαττωμάτων, όπως, κινητικά ελαττώματα και ακατάλληλη ανάπτυξη των ματιών, των φτερών και των οργάνων του περιφερικού νευρικού συστήματος, όπως οι τρίχες, γεγονός που αποτελεί σαφή ένδειξη της τοξικότητάς τους.
Επιπλέον, ο Δρ Paul αξιοποίησε τη γνώση ότι η πλήρης απώλεια του eIF4A ήταν θανατηφόρα στα εμβρυϊκά στάδια της μύγας των φρούτων, ενώ η μείωση των επιπέδων του από συγκεκριμένους ιστούς ήταν θανατηφόρα είτε στα εμβρυϊκά είτε στα νυμφικά στάδια, για να μελετήσει τις λειτουργικές συνέπειες των ανθρώπινων παραλλαγών του EIF4A2. “Το πιο σημαντικό είναι ότι, όταν υπερεκφράσαμε τον ανθρώπινο EIF4A άγριου τύπου στα μάτια των μυγών που στερούνταν αυτού του γονιδίου, καταφέραμε να “σώσουμε” πλήρως τη θνησιμότητα κατά την ωοτοκία και να αποκαταστήσουμε τη φυσιολογική διάρκεια ζωής αυτών των μυγών”, δήλωσε ο Δρ Paul. “Ωστόσο, η υπερέκφραση μιας παραλλαγής που προκαλεί την ασθένεια είχε ως αποτέλεσμα μια ασθενή/μερική διάσωση, ενώ οι υπόλοιπες δεν μπόρεσαν να διασώσουν τη θνησιμότητα – μια σαφής ένδειξη του ουσιαστικού ρόλου που διαδραματίζουν κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης” “Σε συμφωνία με αυτή τη μελέτη, το εργαστήριό μας είχε προηγουμένως διαπιστώσει ότι η απώλεια μιας κινάσης, της EIF2AK2, η οποία ρυθμίζει τα πρωτεϊνικά σύμπλοκα κατάντη που εμπλέκονται στη μετάφραση των πρωτεϊνών προκαλεί επίσης παρόμοιες νευρολογικές βλάβες”, δήλωσε ο Δρ Chao. “Έτσι, τα ευρήματά μας σε αυτή τη μελέτη υπογραμμίζουν τον κρίσιμο ρόλο της ισορροπημένης ρύθμισης της πρωτεϊνικής μετάφρασης για την ανάπτυξη του εγκεφάλου και τη διατήρηση της λειτουργίας στους νευρώνες και τα γλοία. Τα ευρήματα αυτά αποκαλύπτουν τον EIF4A2 ως μια προηγουμένως μη αναγνωρισμένη αιτία ενός νέου αναπτυξιακού συνδρόμου επιληψίας”.
Διαβάστε όλες τις τελευταίες Ειδήσεις για την υγεία από την Ελλάδα και τον ΚόσμοΑκολουθήστε το healthweb.gr στο Google News και μάθετε πρώτοι όλες τις ειδήσεις
Ακολουθήστε το healthweb.gr στο κανάλι μας στο YouTube
