Καρκίνος του Παγκρέατος: Αντιστροφή της αντίστασης στη χημειοθεραπεία

«Όταν σχεδιάζουμε χημειοθεραπείες, θα πρέπει να δοκιμάζουμε τις καλλιέργειές μας σε μήτρες που σχετίζονται με έναν ασθενή», είπε ο Heilshorn. "Επειδή έχει σημασία - ο τρόπος που τα κύτταρα ανταποκρίνονται στα φάρμακα εξαρτάται από τη μήτρα που είναι γύρω τους."

Καρκίνος του Παγκρέατος: Ο καρκίνος του παγκρέατος είναι ένας ιδιαίτερα επιθετικός και δύσκολος στη θεραπεία καρκίνος, εν μέρει επειδή είναι συχνά ανθεκτικός στη χημειοθεραπεία. Τώρα, ερευνητές στο Στάνφορντ αποκάλυψαν ότι αυτή η αντίσταση σχετίζεται τόσο με τη φυσική ακαμψία του ιστού γύρω από τα καρκινικά κύτταρα όσο και με τη χημική σύνθεση αυτού του ιστού. Η εργασία τους, που δημοσιεύτηκε στις 4 Ιουλίου στο Nature Materials, δείχνει ότι αυτή η αντίσταση μπορεί να αντιστραφεί και αποκαλύπτει πιθανούς στόχους για νέες θεραπείες για τον καρκίνο του παγκρέατος. «Διαπιστώσαμε ότι ο πιο άκαμπτος ιστός μπορεί να κάνει τα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος να γίνουν ανθεκτικά στη χημειοθεραπεία, ενώ ο μαλακός ιστός έκανε τα καρκινικά κύτταρα να ανταποκρίνονται περισσότερο στη χημειοθεραπεία», δήλωσε η Σάρα Χέιλσορν, καθηγήτρια επιστήμης και μηχανικής υλικών στο Στάνφορντ και ανώτερη συγγραφέας της εργασίας. «Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν μια συναρπαστική νέα κατεύθυνση για τη μελλοντική ανάπτυξη φαρμάκων που θα βοηθήσουν στην υπέρβαση της χημειοαντίστασης, η οποία είναι μια σημαντική κλινική πρόκληση στον καρκίνο του παγκρέατος».

Η δύναμη της εξωκυτταρικής μήτρας

Οι ερευνητές εστίασαν τις προσπάθειές τους στο αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου, έναν καρκίνο που ξεκινά από τα κύτταρα που επενδύουν τους πόρους του παγκρέατος και αποτελεί το 90% των περιπτώσεων καρκίνου του παγκρέατος. Σε αυτούς τους καρκίνους, το δίκτυο των υλικών μεταξύ των κυττάρων, γνωστό ως εξωκυτταρική μήτρα, γίνεται σημαντικά πιο άκαμπτο. Οι επιστήμονες έχουν θεωρήσει ότι αυτό το άκαμπτο υλικό λειτουργεί ως φυσικό μπλοκ, εμποδίζοντας τα φάρμακα χημειοθεραπείας να φτάσουν στα καρκινικά κύτταρα, αλλά οι θεραπείες που βασίζονται σε αυτή την ιδέα δεν ήταν αποτελεσματικές στους ανθρώπους. Ο Heilshorn συνεργάστηκε με τον Ph.D. φοιτητή Bauer LeSavage, επικεφαλής συγγραφέας της εργασίας, να αναπτύξει ένα νέο σύστημα για να μελετήσει αυτές τις αλλαγές στην εξωκυτταρική μήτρα και να κατανοήσει καλύτερα τον αντίκτυπό τους στα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος.

Σχεδίασαν τρισδιάστατα υλικά που μιμούνται τις βιοχημικές και μηχανικές ιδιότητες τόσο των παγκρεατικών όγκων όσο και των υγιών ιστών του παγκρέατος και τα χρησιμοποίησαν για την καλλιέργεια κυττάρων από ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος, τα οποία έλαβαν από τον Calvin Kuo, τον καθηγητή Maureen Lyles D’Ambrogio στο Stanford Medicine.  «Δημιουργήσαμε μια μήτρα σχεδιαστή που θα μας επέτρεπε να δοκιμάσουμε την ιδέα ότι αυτά τα καρκινικά κύτταρα μπορεί να ανταποκρίνονται στα χημικά σήματα και τις μηχανικές ιδιότητες στη μήτρα γύρω τους», είπε ο Heilshorn. Χρησιμοποιώντας το νέο τους σύστημα, οι ερευνητές ενεργοποίησαν επιλεκτικά ορισμένους τύπους υποδοχέων στα καρκινικά κύτταρα και προσάρμοσαν τις χημικές και φυσικές ιδιότητες της μήτρας σχεδιαστή τους. Ανακάλυψαν ότι ο καρκίνος του παγκρέατος χρειαζόταν δύο πράγματα για να γίνει ανθεκτικός στη χημειοθεραπεία: μια σωματικά άκαμπτη εξωκυτταρική μήτρα και υψηλές ποσότητες υαλουρονικού οξέος – ένα πολυμερές που βοηθά στην ακαμψία της εξωκυτταρικής μήτρας και αλληλεπιδρά με τα κύτταρα μέσω ενός υποδοχέα που ονομάζεται CD44.

Αρχικά, τα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος σε μια άκαμπτη μήτρα γεμάτη υαλουρονικό οξύ ανταποκρίθηκαν στη χημειοθεραπεία. Αλλά μετά από κάποιο χρονικό διάστημα σε αυτές τις συνθήκες, τα καρκινικά κύτταρα έγιναν ανθεκτικά στη χημειοθεραπεία – έφτιαξαν πρωτεΐνες στην κυτταρική μεμβράνη που μπορούσαν να αντλήσουν γρήγορα τα φάρμακα χημειοθεραπείας προτού τεθούν σε εφαρμογή. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι θα μπορούσαν να αντιστρέψουν αυτή την εξέλιξη μετακινώντας τα κύτταρα σε μια πιο μαλακή μήτρα (ακόμη και αν ήταν ακόμη υψηλή σε υαλουρονικό οξύ) ή μπλοκάροντας τον υποδοχέα CD44 (ακόμη και αν η μήτρα ήταν ακόμη άκαμπτη). «Μπορούμε να επαναφέρουμε τα κύτταρα σε μια κατάσταση όπου είναι ευαίσθητα στη χημειοθεραπεία», είπε ο Heilshorn. «Αυτό υποδηλώνει ότι αν μπορέσουμε να διακόψουμε τη σηματοδότηση ακαμψίας που συμβαίνει μέσω του υποδοχέα CD44, θα μπορούσαμε να καταστήσουμε τον καρκίνο του παγκρέατος των ασθενών θεραπεύσιμο με κανονική χημειοθεραπεία».

Βήματα προς τις θεραπείες

Η ανακάλυψη ότι τα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος αλληλεπιδρούν με την άκαμπτη μήτρα γύρω τους μέσω των υποδοχέων CD44 ήταν μια έκπληξη, είπε ο Heilshorn. Άλλοι καρκίνοι μπορούν να επηρεαστούν από τις μηχανικές ιδιότητες της εξωκυτταρικής μήτρας, αλλά αυτές οι αλληλεπιδράσεις συνήθως λειτουργούν μέσω μιας διαφορετικής κατηγορίας υποδοχέων που ονομάζονται ιντεγκρίνες. «Δείξαμε ότι τα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος δεν χρησιμοποιούσαν καθόλου υποδοχείς ιντεγκρίνης στα υλικά τους», είπε ο Heilshorn. «Αυτό είναι σημαντικό, γιατί αν θέλετε να σχεδιάσετε ένα φάρμακο για την εκ νέου ευαισθητοποίηση των κυττάρων των ασθενών στη χημειοθεραπεία, πρέπει να ξέρετε σε ποια βιολογική οδό να παρέμβετε». Ο Heilshorn και οι συνεργάτες του συνεχίζουν να διερευνούν τον υποδοχέα CD44 και την αλυσίδα των γεγονότων που ακολουθεί μετά την ενεργοποίησή του σε ένα καρκινικό κύτταρο. Όσο περισσότερα μπορούν να αποκαλύψουν για τους βιολογικούς μηχανισμούς που οδηγούν στη χημειοανθεκτικότητα, τόσο πιο εύκολο θα είναι για τους υπεύθυνους ανάπτυξης φαρμάκων να βρουν έναν τρόπο να διαταράξουν τη διαδικασία.

Οι ερευνητές εργάζονται επίσης για να βελτιώσουν το μοντέλο κυτταροκαλλιέργειάς τους, προσθέτοντας νέους τύπους κυττάρων για να μιμούνται καλύτερα το περιβάλλον γύρω από έναν όγκο και προσαρμόζοντάς το για να διερευνήσουν άλλες μηχανικές ιδιότητες πέρα ​​από την ακαμψία. Εκτός από το άνοιγμα νέων οδών για τη θεραπεία της χημειοανθεκτικότητας στον καρκίνο του παγκρέατος, οι ερευνητές ελπίζουν ότι αυτή η εργασία υπογραμμίζει τον πιθανό ρόλο της εξωκυτταρικής μήτρας στην εξέλιξη του καρκίνου και τη σημασία της χρήσης ρεαλιστικών μοντέλων για την εύρεση θεραπειών. «Όταν σχεδιάζουμε χημειοθεραπείες, θα πρέπει να δοκιμάζουμε τις καλλιέργειές μας σε μήτρες που σχετίζονται με έναν ασθενή», είπε ο Heilshorn. “Επειδή έχει σημασία – ο τρόπος που τα κύτταρα ανταποκρίνονται στα φάρμακα εξαρτάται από τη μήτρα που είναι γύρω τους.”

Νέα προσέγγιση για τη θεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος διευρύνει τις θεραπευτικές δυνατότητες και υπόσχεται αυξημένη επιβίωση

Εντοπίστηκε νέος στόχος για τη θεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος

Όλα όσα πρέπει να ξέρετε για τον καρκίνο του παγκρέατος

Θεραπευτικές δυνατότητες της ένωσης φυτικού εκχυλίσματος ισολικιριτιγενίνης για τον καρκίνο του παγκρέατος