Αντιγήρανση: Η γήρανση σχετίζεται με διάφορες επιγενετικές αλλαγές που επηρεάζουν τη λειτουργική και φυσιολογική έκπτωση.
Ερευνητές στο Κέντρο Καρκίνου MD Anderson του Πανεπιστημίου του Τέξας απέδειξαν ότι η θεραπευτική αποκατάσταση των «νεανικών» επιπέδων μιας συγκεκριμένης υπομονάδας του ενζύμου τελομεράσης μπορεί να μειώσει σημαντικά τα σημεία και τα συμπτώματα της γήρανσης σε προκλινικά μοντέλα. Εάν αυτά τα ευρήματα επιβεβαιωθούν σε κλινικές μελέτες, μπορεί να υπάρξουν θεραπευτικές επιπτώσεις για ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία όπως το Αλτσχάιμερ, το Πάρκινσον, οι καρδιακές παθήσεις και ο καρκίνος.
Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε σήμερα στο Cell, εντόπισε μια ένωση μικρού μορίου που αποκαθιστά τα φυσιολογικά επίπεδα της αντίστροφης μεταγραφάσης της τελομεράσης (TERT), η οποία φυσιολογικά καταστέλλεται με την έναρξη της γήρανσης. Η διατήρηση των επιπέδων TERT σε ηλικιωμένα εργαστηριακά μοντέλα μείωσε την κυτταρική γήρανση και τη φλεγμονή των ιστών, ώθησε το σχηματισμό νέων νευρώνων με βελτιωμένη μνήμη και βελτιωμένη νευρομυϊκή λειτουργία, η οποία αύξησε τη δύναμη και τον συντονισμό.
Οι ερευνητές δείχνουν ότι το TERT λειτουργεί όχι μόνο για να επεκτείνει τα τελομερή, αλλά δρα και ως μεταγραφικός παράγοντας για να επηρεάσει την έκφραση πολλών γονιδίων που κατευθύνουν τη νευρογένεση, τη μάθηση και τη μνήμη, την κυτταρική γήρανση και τη φλεγμονή.
«Η επιγενετική καταστολή του TERT παίζει σημαντικό ρόλο στην κυτταρική παρακμή που παρατηρείται κατά την έναρξη της γήρανσης, ρυθμίζοντας γονίδια που εμπλέκονται στη μάθηση, τη μνήμη, την απόδοση των μυών και τη φλεγμονή», δήλωσε ο αντίστοιχος συγγραφέας Ronald DePinho, M.D., καθηγητής Βιολογίας Καρκίνου. «Με την φαρμακολογική αποκατάσταση των νεανικών επιπέδων TERT, επαναπρογραμματίσαμε την έκφραση αυτών των γονιδίων, με αποτέλεσμα βελτιωμένη γνωστική και μυϊκή απόδοση, ενώ εξαλείφονται τα χαρακτηριστικά που συνδέονται με πολλές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία».
Η απώλεια του TERT συνδέεται με τη γήρανση μέσω πολλαπλών μηχανισμών
Η γήρανση σχετίζεται με διάφορες επιγενετικές αλλαγές που επηρεάζουν τη λειτουργική και φυσιολογική έκπτωση. Ένα από τα χαρακτηριστικά της γήρανσης είναι η σταδιακή βράχυνση των τελομερών, των χρωμοσωμικών τελικών δομών που βοηθούν στη διατήρηση της σταθερότητάς τους. Οι ελεύθερες ρίζες μπορούν επίσης να τροποποιήσουν και να βλάψουν τις αλληλουχίες των τελομερών.
Όταν τα τελομερή γίνονται εξαιρετικά βραχέα ή τροποποιημένα, πυροδοτούν μια συνεχή απόκριση βλάβης στο DNA, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε γήρανση των κυττάρων – ένα φαινόμενο στο οποίο τα κύτταρα απελευθερώνουν φλεγμονώδεις παράγοντες που μπορούν να προκαλέσουν βλάβη στους ιστούς, προκαλώντας τη γήρανση και τον καρκίνο.
Η τελομεράση είναι ένα πρωτεϊνικό σύμπλεγμα υπεύθυνο για τη σύνθεση και επέκταση των τελομερών. Ωστόσο, η δραστηριότητά του μειώνεται με την πάροδο του χρόνου λόγω της επιγενετικής αποσιώπησης του TERT, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της φυσικής γήρανσης ή του Αλτσχάιμερ και άλλων ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία.
Το εργαστήριο DePinho έδειξε προηγουμένως ότι η απενεργοποίηση του γονιδίου TERT in vivo οδήγησε σε πρόωρη γήρανση, η οποία θα μπορούσε να αντιστραφεί μέσω της επανενεργοποίησης TERT. Οι ερευνητές παρατήρησαν επίσης ότι ορισμένα κύτταρα, όπως οι νευρώνες και τα καρδιακά κύτταρα, αναζωογονήθηκαν χωρίς να υποστούν την κανονική κυτταρική διαίρεση που απαιτείται για τη σύνθεση τελομερών.
Οι παρατηρήσεις τους τους οδήγησαν να υποθέσουν ότι το TERT είχε άλλες λειτουργίες πέρα από τη σύνθεση τελομερών και ότι τα συνολικά επίπεδα τελομεράσης ήταν σημαντικά στη διαδικασία της γήρανσης. Με βάση αυτά τα ευρήματα, οι ερευνητές, με επικεφαλής τον DePinho και τον πρώτο συγγραφέα Hong Seok Shim, Ph.D., στόχευσαν να αναπτύξουν ένα φάρμακο για την αποκατάσταση των επιπέδων TERT.
Το μικρό μόριο αποκαθιστά τα επίπεδα TERT, αντιστρέφοντας τα χαρακτηριστικά της γήρανσης
Μια οθόνη υψηλής απόδοσης με περισσότερες από 650.000 ενώσεις εντόπισε μια ένωση ενεργοποίησης TERT μικρού μορίου (TAC) που αποκαταστέλλει επιγενετικά το γονίδιο TERT και αποκαθιστά τη φυσιολογική έκφραση που υπάρχει στα νεαρά κύτταρα.
Σε προκλινικά μοντέλα ισοδύναμα με ενήλικες άνω των 75 ετών, η θεραπεία με TAC για έξι μήνες οδήγησε σε σχηματισμό νέου νευρώνα στον ιππόκαμπο (κέντρο μνήμης) και βελτιωμένη απόδοση στα γνωστικά τεστ. Επιπλέον, υπήρξε μια αύξηση στα γονίδια που εμπλέκονται στη μάθηση, τη μνήμη και τη συναπτική βιολογία, σε συμφωνία με την ικανότητα του TERT να αλληλεπιδρά και να ελέγχει τη δραστηριότητα των συμπλεγμάτων μεταγραφικών παραγόντων που ρυθμίζουν διάφορα γονίδια.
Η θεραπεία με TAC μείωσε επίσης σημαντικά τη φλεγμονή – μια αύξηση που σχετίζεται με την ηλικία στους φλεγμονώδεις δείκτες που συνδέονται με πολλαπλές ασθένειες – τόσο σε δείγματα αίματος όσο και ιστών και επίσης εξάλειψε τα γηρασμένα κύτταρα καταστέλλοντας το γονίδιο p16, έναν βασικό παράγοντα γήρανσης.
Το TAC βελτίωσε τη νευρομυϊκή λειτουργία, τον συντονισμό, τη δύναμη λαβής και την ταχύτητα σε αυτά τα μοντέλα, αντιστρέφοντας τη σαρκοπενία – μια κατάσταση υπό την οποία η μυϊκή μάζα, η δύναμη και η απόδοση επιδεινώνονται φυσικά με την ηλικία. Επιπλέον, η θεραπεία με TAC σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές αύξησε τη σύνθεση τελομερών με μειωμένο σήμα βλάβης του DNA στα τελομερή και επέκτεινε το πολλαπλασιαστικό δυναμικό αυτών των κυττάρων, καταδεικνύοντας τη δραστηριότητα του TAC in ex vivo ανθρώπινα μοντέλα.
“Αυτά τα προκλινικά αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, καθώς το TAC απορροφάται εύκολα από όλους τους ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του κεντρικού νευρικού συστήματος. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να αξιολογηθεί σωστά η ασφάλεια και η δραστηριότητά του σε μακροχρόνιες στρατηγικές θεραπείας”, δήλωσε ο DePinho. «Ωστόσο, η βαθύτερη κατανόησή μας για τους μοριακούς μηχανισμούς που οδηγούν τη διαδικασία γήρανσης έχει αποκαλύψει βιώσιμους στόχους φαρμάκων, επιτρέποντάς μας να διερευνήσουμε ευκαιρίες για να αναχαιτίσουμε τις αιτίες μιας ποικιλίας από σημαντικές χρόνιες ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία».
Διαβάστε όλες τις τελευταίες Ειδήσεις για την υγεία από την Ελλάδα και τον ΚόσμοΑκολουθήστε το healthweb.gr στο Google News και μάθετε πρώτοι όλες τις ειδήσεις
