Νεφροί Καρκίνοι: Ερευνητές του Καρκινικού Πανεπιστημίου του Τέξας MD Anderson Cancer δημιούργησαν ένα νέο μοντέλο επιθετικού νεφροκυτταρικού καρκινώματος (RCC), αναδεικνύοντας μοριακούς στόχους και γονιδιωματικά γεγονότα που προκαλούν χρωμοσωμική αστάθεια και οδηγούν στη μεταστατική εξέλιξη. Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο Nature Cancer, καταδεικνύει ότι η απώλεια ενός συμπλέγματος γονιδίων υποδοχέα ιντερφερόνης (IFNR) διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στο να επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα να γίνονται ανεκτικά στη χρωμοσωμική αστάθεια. Αυτό το γονιδιωματικό χαρακτηριστικό μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να βοηθήσει τους κλινικούς γιατρούς να προβλέψουν τη δυνατότητα ενός όγκου να γίνει μεταστατικός και ανθεκτικός στη θεραπεία.
Οι ερευνητές, με επικεφαλής τον Luigi Perelli, M.D., Ph.D., μεταδιδακτορικό συνεργάτη της Ιατρικής Ογκολογίας του Ουροποιητικού και τον Giannicola Genovese, M.D., Ph.D., καθηγητή της Ιατρικής Ογκολογίας του Ουροποιητικού, χρησιμοποίησαν τη γονιδιακή επεξεργασία CRISPR/Cas9 για να δημιουργήσουν ένα μοντέλο που αντιπροσωπεύει πιστά τον καρκίνο του νεφρού στον άνθρωπο, χρησιμοποιώντας αναλύσεις μεταξύ των ειδών για να παράσχουν περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τους μηχανισμούς που εμπλέκονται στην επιθετική εξέλιξη του καρκίνου του νεφρού. “Μέχρι τώρα δεν υπήρχαν αποτελεσματικά πειραματικά μοντέλα για την εξέλιξη του μεταστατικού καρκίνου του νεφρού, αλλά εισαγάγαμε συγκεκριμένες μεταλλάξεις που μιμούνται στενά τα αρχικά στάδια των ανθρώπινων καρκίνων για να δούμε πώς εξελίσσονται και κάνουν μετάσταση οι όγκοι”, δήλωσε ο Genovese. “Αυτοί οι όγκοι γίνονται εξαιρετικά ασταθείς γονιδιωματικά και, για να ανεχθούν αυτή την αστάθεια, τείνουν να χάνουν γενετικό υλικό σε μια συγκεκριμένη θέση όπου βρίσκονται τα γονίδια της ιντερφερόνης. Αυτές οι γνώσεις μπορούν να βοηθήσουν τους κλινικούς γιατρούς να εντοπίσουν τους όγκους που έχουν το γονιδιωματικό δυναμικό να γίνουν επιθετικοί”. Το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα είναι ο πιο κοινός τύπος καρκίνου του νεφρού και οι ασθενείς συχνά αντιμετωπίζονται αποτελεσματικά με χειρουργική επέμβαση, στοχευμένη θεραπεία, ανοσοθεραπεία ή συνδυασμό αυτών των θεραπειών. Ωστόσο, έως και το ένα τρίτο αυτών των ασθενών θα παρουσιάσει επιθετική εξέλιξη της νόσου, γεγονός που αναδεικνύει την ανάγκη κατανόησης συγκεκριμένων μηχανισμών που οδηγούν στη μετάσταση, προκειμένου να προσδιοριστούν αποτελεσματικότερες θεραπευτικές στρατηγικές και να προβλεφθούν οι απαντήσεις στη θεραπεία. Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα του καρκίνου είναι η χρωμοσωμική αστάθεια, η οποία συνδέεται με αντίσταση σε πολλούς τύπους θεραπείας και κακή πρόγνωση. Ωστόσο, δεν είναι σαφές εάν συγκεκριμένοι τύποι χρωμοσωμικών ανωμαλιών εμπλέκονται στην οδήγηση της μετάστασης και πώς οι όγκοι είναι σε θέση να τις ανέχονται. Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν επεξεργασία γονιδιώματος με βάση το CRISPR/Cas 9 για να δημιουργήσουν μοντέλα RCC με έλλειψη κοινών ογκοκατασταλτικών γονιδίων. Στη συνέχεια, στόχευσαν γονίδια ρυθμιστών του κυτταρικού κύκλου για να μιμηθούν κοινές χρωμοσωμικές ανωμαλίες που σχετίζονται με τον μεταστατικό καρκίνο RCC στον άνθρωπο, οδηγώντας σε φαινότυπο που συνάδει με την ανθρώπινη ασθένεια.
Πρόκειται για το πρώτο ανοσοκατασταλτικό σωματικό μωσαϊκό μοντέλο για τον μεταστατικό καρκίνο RCC, που σημαίνει ότι το μοντέλο έχει συσσώρευση διαφορετικών μεταλλάξεων που οδηγούν σε ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη, αλλά εξακολουθεί να διατηρεί ένα λειτουργικό ανοσοποιητικό σύστημα. Χρησιμοποιώντας αλληλούχιση γονιδιώματος και αλληλούχιση RNA ενός κυττάρου για την περαιτέρω εξέταση αυτών των μοντέλων, οι ερευνητές αποκάλυψαν μοριακούς οδηγούς του καρκίνου RCC και απέκτησαν μια νέα κατανόηση της εξέλιξης της χρωμοσωμικής αστάθειας. Οι αναλύσεις τους σε μεμονωμένα κύτταρα αποκάλυψαν ότι μια ομάδα εξαιρετικά συντηρημένων γονιδίων της ομάδας IFNR καταστέλλονταν στο μοντέλο και ότι αυτή η ομάδα λειτουργεί κανονικά ως κρίσιμος φύλακας, ή καταστολέας του όγκου, της εξέλιξης του καρκίνου του νεφρού. Οι συστάδες γονιδίων της ομάδας IFNR εμπλέκονται κανονικά στην ανοσολογική απόκριση. Αφού ανέλυσαν διάφορα σύνολα δεδομένων τόσο από ποντίκια όσο και από ανθρώπους, οι ερευνητές ανακάλυψαν μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της απώλειας αυτών των γονιδίων της ομάδας IFNR και της ανευπλοειδίας, μιας κατάστασης που χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη μη φυσιολογικού αριθμού χρωμοσωμάτων. Η μελέτη αυτή υποδηλώνει ότι οι όγκοι προσαρμόζονται σε υψηλά επίπεδα χρωμοσωμικής αστάθειας μέσω της διακοπής της οδού της ομάδας IFNR και ότι αυτό είναι πιθανότατα ένας σημαντικός βιοδείκτης μεταστατικού δυναμικού. Αναδεικνύει, επίσης, πώς οι νεφρικοί καρκίνοι σε διαφορετικά είδη έχουν ακολουθήσει παρόμοια εξελικτικά πρότυπα που συγκλίνουν γύρω από τη χρωμοσωμική αστάθεια, γεγονός που με τη σειρά του μπορεί να εξηγήσει την ετερογένεια αυτών των όγκων. Στο μέλλον, οι ερευνητές σχεδιάζουν να δοκιμάσουν συνδυασμούς φαρμάκων σε αυτά τα νεοδημιουργηθέντα μοντέλα για να καθορίσουν πώς οι όγκοι προσαρμόζονται στις διάφορες θεραπείες, με στόχο την ταχεία μετάφραση αυτών των μελετών σε κλινικές δοκιμές που θα μπορούν να βοηθήσουν στην πρόβλεψη της θεραπευτικής ανταπόκρισης σε ασθενείς με καρκίνο του νεφρού.