Καρκίνος των Ωοθηκών: Παρά τις πρόσφατες προόδους, ο καρκίνος των ωοθηκών παραμένει η πέμπτη αιτία θανάτου από καρκίνο στις γυναίκες και υπάρχει κρίσιμη ανάγκη για νέες θεραπευτικές επιλογές, ιδίως για τους προχωρημένους καρκίνους που αναπτύσσονται εκ νέου μετά την καθιερωμένη θεραπεία. Τα αποτελέσματα μιας προκλινικής μελέτης, με επικεφαλής ερευνητές της Ιατρικής Σχολής Perelman του Πανεπιστημίου της Πενσυλβάνια, επαλήθευσαν έναν νέο στόχο για τον ανθεκτικό στα φάρμακα καρκίνο των ωοθηκών και παρείχαν στοιχεία για την υποστήριξη μιας θεραπευτικής προσέγγισης που ήδη μπαίνει σε κλινικές δοκιμές. Η Sarah Gitto, Ph.D., καθηγήτρια Παθολογίας και Εργαστηριακής Ιατρικής, θα παρουσιάσει τα ευρήματα (Abstract #1133) στην Ετήσια Συνάντηση 2023 της Αμερικανικής Ένωσης για την Έρευνα του Καρκίνου (AACR). “Δυστυχώς, η πλειονότητα των καρκίνων των ωοθηκών υποτροπιάζει και γίνεται ανθεκτική στη συνήθη χημειοθεραπεία με πλατίνα”, δήλωσε η επικεφαλής συγγραφέας Fiona Simpkins, MD, καθηγήτρια Μαιευτικής και Γυναικολογίας. “Ο ανθεκτικός στην πλατίνα καρκίνος των ωοθηκών είναι ο πιο δύσκολος τύπος καρκίνου των ωοθηκών που αντιμετωπίζεται και η ανάπτυξη νέων θεραπειών στον τομέα αυτόν αποτελεί επείγουσα προτεραιότητα”.
Οι αναστολείς της PARP (PARPi), ένας νεότερος τύπος στοχευμένης βασικής θεραπείας, έχουν αυξήσει την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών, αλλά, παρόμοια με τη χημειοθεραπεία, οι θεραπείες αυτές σταματούν τελικά να λειτουργούν για πολλές ασθενείς, αφήνοντάς τες χωρίς θεραπευτικές επιλογές. Για την αντιμετώπιση αυτών των προκλήσεων, η μελέτη αυτή επικεντρώθηκε στην πρωτεΐνη B7-H4, η οποία -όπως έχει δείξει η καίρια εργασία του συν-συγγραφέα και συνεργάτη Daniel J. Powell Jr., Ph.D., αναπληρωτή καθηγητή Παθολογίας και Εργαστηριακής Ιατρικής- είναι ένας δυνητικά υψηλού αντικτύπου στόχος που βρίσκεται στην πλειονότητα των καρκίνων του μαστού και των ωοθηκών κατά τη διάγνωση. Επειδή η θεραπεία του καρκίνου μπορεί να επηρεάσει το ποιες πρωτεΐνες εκφράζονται στα κύτταρα, οι ερευνητές έθεσαν ως στόχο να προσδιορίσουν αν η B7-H4 εξακολουθεί να εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα μετά από πολλαπλές θεραπείες στην υποτροπιάζουσα ρύθμιση και επομένως θα αποτελούσε κατάλληλο στόχο για ασθενείς που έχουν ήδη λάβει χημειοθεραπεία ή PARPi.
Η ομάδα χρησιμοποίησε αντιστοιχισμένα δείγματα από τη συλλογή Tumor BioTrust Collection του Penn Ovarian Cancer Research Center, για να διαπιστώσει αν η B7-H4 βρέθηκε στον ιστό όγκου από τις ίδιες ασθενείς πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία – και σε ορισμένες περιπτώσεις στη ρύθμιση μεταστατικής νόσου τελικού σταδίου. Διαπίστωσαν ότι η B7-H4 υπερεκφράστηκε στο 92% των όγκων ορώδους καρκινώματος των ωοθηκών υψηλού βαθμού (HGSOC) που αναλύθηκαν κατά τη διάγνωση και διατηρούσε υψηλά επίπεδα καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας του καρκίνου, ακόμη και μετά από χημειοθεραπεία ή PARPi. Είναι σημαντικό ότι η πρωτεΐνη βρέθηκε σταθερά στο εξωτερικό των κυττάρων (και όχι μόνο στο εσωτερικό τους), όπου ένα φάρμακο θα μπορούσε εύκολα να συνδεθεί με αυτήν.
Σύζευξη αντισώματος-φαρμάκου στοχεύει επιτυχώς την B7-H4
Αφού καθιέρωσαν την B7-H4 ως βιώσιμο στόχο, οι ερευνητές δοκίμασαν ένα σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου σε πολλαπλές κυτταρικές σειρές και σε περισσότερα από 20 μοντέλα καρκίνου του καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών που προέρχονται από ασθενείς (PDX). Τα συζεύγματα αντισωμάτων-φαρμάκων είναι μια νέα κατηγορία εξαιρετικά στοχευμένων ανοσοθεραπευτικών φαρμάκων που προκαλούν πολύ λιγότερη τοξικότητα από την παραδοσιακή χημειοθεραπεία. Στο 61% των μοντέλων PDX που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με PARPi ή χημειοθεραπεία, οι όγκοι μειώθηκαν σε μέγεθος μετά από μία μόνο δόση. Με συνεχή θεραπεία κάθε 28 ημέρες, για να μιμείται καλύτερα την κλινική δοσολογία, το φάρμακο οδήγησε σε σημαντική υποχώρηση του όγκου και αύξηση της επιβίωσης σε ανθεκτικά στη θεραπεία μοντέλα PDX. “Είδαμε εξαιρετική αντικαρκινική δράση, η οποία διατηρήθηκε για μεγάλο χρονικό διάστημα σε μοντέλα που είναι ανθεκτικά στα φάρμακα, κάτι που είναι ασυνήθιστο”, δήλωσε ο Gitto. “Καταφέραμε να δείξουμε ότι το B7-H4 είναι ένας πολύ ισχυρός και ευρέως διαδεδομένος στόχος που μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε πολλαπλά στάδια της φροντίδας των ασθενών”. Ένα σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου που στοχεύει το B7-H4 δοκιμάζεται τώρα σε μια πολυτοπική κλινική δοκιμή φάσης Ι (NCT05123482).
“Είμαστε ενθουσιασμένοι με τη δυνατότητα των συζεύξεων αντισωμάτων-φαρμάκων να ξεπεράσουν την αντίσταση στα φάρμακα και αυτή η εργασία δείχνει ότι αξίζουν περαιτέρω ανάπτυξη στον καρκίνο των ωοθηκών”, δήλωσε ο Simpkins. “Αυτού του είδους η πρόοδος είναι δυνατή χάρη στους ασθενείς που συμμετέχουν στην έρευνα, συμπεριλαμβανομένων των προγραμμάτων τραπεζών βιολογικών δειγμάτων που επιτρέπουν στους επιστήμονες να μάθουν πώς αλλάζει η ασθένειά τους με την πάροδο του χρόνου”. Ο Gitto παρουσίασε τα ευρήματα κατά τη διάρκεια του Minisymposium Innovative Therapeutic Approaches (Καινοτόμες Θεραπευτικές Προσεγγίσεις) την Κυριακή 16 Απριλίου.