Οι Καθηγητές της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Ευστάθιος Καστρίτης, Γιώτα Τουλούμη και Θάνος Δημόπουλος (https://mdimop.gr/covid19/), παρουσιάζουν τα δεδομένα από τρεις προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες που εξέτασαν το remdesivir σε αυτή τη νόσο.
Κανένα ειδικό αντιϊκό φάρμακο δεν έχει αποδειχθεί μέχρι σήμερα αποτελεσματικό για τη θεραπεία ασθενών με σοβαρή νόσο COVID-19. Το Remdesivir (GS-5734), είναι ένα προ-φάρμακο (ενεργοποιείται μετά την χορήγησης του), που ανήκει στην κατηγορία των νουκλεοσιδικών αναλόγων, που έχει φανεί ότι έχει ανασταλτική επίδραση σε παθογόνους κορωνοϊούς τόσο ζώων όσο και ανθρώπων, συμπεριλαμβανομένου και του κορωνοϊού που προκαλεί το σοβαρού οξύ αναπνευστικό σύνδρομο (SARS-CoV-2) (την λοίμωξη COVID-19). Τα αποτελέσματα αυτά έχουν φανεί σε in vitro πειράματα στο εργαστήριο (σε καλλιέργειες κυττάρων), αλλά έχει δειχθεί ότι αναστέλλει και την αναπαραγωγή του κορωνοϊού SARS-CoV -1 και SARS-CoV-2 και σε ζωικά μοντέλα. Το remdesivir είχε μελετηθεί αρχικά για την θεραπεία του συνδρόμου SARS και στο MERS και καθώς αυτοί οι ιοί έχουν στενή συγγένεια με τον SARS-CoV-2 που προκαλεί COVID-19, θεωρήθηκε ότι θα μπορούσε να αποτελέσει μια ελπιδοφόρο θεραπεία, εν μέσω της πανδημίας. Σήμερα βρίσκονται σε εξέλιξη ή έχουν ολοκληρωθεί 19 μελέτες του αντιϊκού φαρμάκου remdesivir σε ολόκληρο τον κόσμο.
Δημοσιεύθηκε πριν από λίγες ώρες στις 29 Απριλίου 2020 στο περιοδικό Lancet, ένα από τα μεγαλύτερα και εγκυρότερα ιατρικά περιοδικά, μια σημαντική, προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη, με αξιόπιστα δεδομένα και αποτελέσματα που διεξήχθη στην Κίνα, στην Wuhan. Πρόκειται για τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή που αξιολόγησε την επίδραση της ενδοφλέβιας χορήγησης remdesivir σε ενήλικες ασθενείς που εισήχθησαν σε νοσοκομείο με λοίμωξη COVID-19. Η μελέτη τερματίστηκε πριν ολοκληρωθεί η ένταξη του προκαθορισμένου αριθμού ασθενών, καθώς η επιδημία τέθηκε υπό έλεγχο. Η μελέτη δεν έδειξε σημαντική διαφορά ως προς τον χρόνο μέχρι την κλινική βελτίωση ή την θνητότητα ή την κάθαρση του ιού μεταξύ των ομάδων του remdesivir και του placebo.
Οι ασθενείς που ήταν επιλέξιμοι για την μελέτη ήταν θετικοί στην εξέταση με RT-PCR για τον SARS-CoV-2, είχαν επιβεβαιωμένη πνευμονία με βάση την απεικόνιση του θώρακα (αξονική τομογραφία ή ακτινογραφία), είχαν κορεσμό οξυγόνου 94% ή χαμηλότερο στον αέρα ή είχαν αναλογία μερικής πίεσης του αρτηριακού οξυγόνου προς το κλάσμα του εισπνεόμενου οξυγόνου 300 mmHg ή λιγότερο (στην εξέταση αερίων αίματος), και είχαν περάσει λιγότερο από 12 ημέρες από την έναρξη των συμπτωμάτων του COVID-19. Στην μελέτη επιτρεπόταν η χρήση άλλων θεραπειών όπως κορτιζόνης ή λοπιναβίρης-ριτοναβίρης.
Οι επιλέξιμοι ασθενείς εντάχθηκαν τυχαία (σε αναλογία 2: 1) είτε στην ομάδα που θα λάμβανε remdesivir είτε στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (placebo). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε σύμφωνα με το επίπεδο αναπνευστικής υποστήριξης ως εξής: (1) χωρίς ανάγκη για οξυγόνο ή ανάγκη για χορήγησης ρινικού οξυγόνου ή με μάσκα. ή (2) ανάγκη για χορήγηση οξυγόνου με υψηλές ροές, μη επεμβατικός ή επεμβατικό αερισμός ή οξυγόνωση με εξωσωματική μεμβράνη (ECMO).
Οι ασθενείς έλαβαν συνολικά για 10 ημέρες είτε remdesivir ενδοφλεβίως (200 mg την ημέρα 1 ακολουθούμενο από 100 mg τις ημέρες 2-10 σε εφάπαξ ημερήσιες εγχύσεις) είτε έγχυση εικονικού φαρμάκου στον ίδιο όγκο.
Το κύριο κλινικό τελικό σημείο της μελέτης ήταν ο χρόνος μέχρι την κλινική βελτίωση, μέσα σε μια περίοδο 28 ημερών από την τυχαιοποίηση. Η κλινική βελτίωση ορίστηκε ως η μείωση κατά δύο βαθμίδες, σε σχέση με την κλινική κατάσταση κατά την εισαγωγή στην μελέτη, σε μια κλίμακα έξι σημείων ή η λήψη εξιτηρίου από το νοσοκομείο, όποιο από τα δύο ήταν πρώτο. Η κλίμακα των έξι σημείων είχε ως εξής: θάνατος = 6; εισαγωγή στο νοσοκομείο για οξυγόνωση με εξωσωματική μεμβράνη ή μηχανικό αερισμό = 5; εισαγωγή στο νοσοκομείο για μη επεμβατικό αερισμό ή θεραπεία με υψηλές ροές οξυγόνου = 4; εισαγωγή στο νοσοκομείο για θεραπεία με οξυγόνο αλλά χωρίς να απαιτείται οξυγόνωση με υψηλές ροές ή με μη επεμβατικό αερισμό = 3; εισαγωγή στο νοσοκομείο αλλά χωρίς να απαιτείται θεραπεία με οξυγόνο = 2; και εξιτήριο από το νοσοκομείο ή πλήρωση των κριτηρίων για έξοδο από το νοσοκομείο (δηλαδή απυρεξία, <24 αναπνοές ανά λεπτό, κορεσμός οξυγόνου> 94% στον αέρα και ανακούφιση του βήχα, όλα διατηρημένα για τουλάχιστον 72 ώρες ) = 1. Επιπλέον λαμβάνονταν επιχρίσματα από το ρινοφάρυγγα ή το στοματοφάρυγγα, ή πνευμονικές εκκρίσεις, αναλόγως τι ήταν διαθέσιμο, και δείγματα κοπράνων ή πρωκτικού επιχρίσματος για ανίχνευση και ποσοτικοποίηση RNA του ιού στην αρχή και στην διάρκεια της μελέτης.
Μεταξύ 6 Φεβρουαρίου και 12 Μαρτίου 2020 εξετάστηκαν προς ένταξη 255 ασθενείς, εκ των οποίων οι 237 ήταν τελικά επιλέξιμοι και κανένας ασθενής δεν εντάχθηκε μετά τις 12 Μαρτίου, λόγω του ελέγχου της επιδημίας στη Wuhan. Από αυτούς, 158 ασθενείς εντάχθηκαν στο σκέλος της θεραπείας με remdesivir και 79 έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Η διάμεση ηλικία των ασθενών της μελέτης ήταν 65 έτη. Η πιο συχνή υποκείμενη νόσος ήταν η υπέρταση, ακολουθούμενη από τον διαβήτη και στεφανιαία νόσο. κατά την έναρξη οι περισσότεροι ασθενείς (83%) ήταν στην κατηγορία 3 της κλίμακας κλινικής κατάστασης των έξι σημείων (δηλαδή είχαν ανάγκη εισαγωγής στο νοσοκομείο για θεραπεία με οξυγόνο αλλά όχι με υψηλές ροές ή ανάγκη για μη επεμβατικό αερισμό) ενώ 17% λάμβαναν αγγειοσυσπαστικά και 9% ήταν διασωληνωμένοι, ενώ 68% λάμβανε κορτιζόνη και σε 18% χορηγούνταν ο συνδυασμός Lopinavir – ritonavir. Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη των συμπτωμάτων έως την έναρξη της θεραπείας της μελέτης ήταν 10 ημέρες.
Η τελική ημερομηνία παρακολούθησης ήταν στις 10 Απριλίου 2020. Ο χρόνος κλινικής βελτίωσης στην ομάδα του remdesivir δεν ήταν σημαντικά διαφορετικός από αυτόν της ομάδας ελέγχου (διάμεσος 21 ημέρες στην ομάδα remdesivir έναντι 23 ημερών στην ομάδα ελέγχου). Αν και η διαφορά δεν είναι στατιστικά σημαντική, σε ασθενείς που έλαβαν remdesivir ή εικονικό φάρμακο εντός 10 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων, εκείνοι που έλαβαν remdesivir είχαν κατ’ απόλυτο βραχύτερο χρόνο έως την κλινική βελτίωση (διάμεσο χρόνος 18 έναντι 23 ημερών). Τα ποσοστά κλινικής βελτίωσης στις ημέρες 14 και την ημέρα 28 δεν ήταν επίσης σημαντικά διαφορετικά μεταξύ των ομάδων. Δεν υπήρχε διαφορά στην κλινική επιδείνωση ενώ η θνητότητα στις 28 ημέρες ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων (14% έναντι 13%). Επίσης δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ως προς τη διάρκεια της ανάγκης για οξυγόνο, τη διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο. Επιπλέον, το ιϊκό φορτίο, αυτό μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου ομοίως και στις δύο ομάδες.
Πριν λίγες ώρες ανακοινώθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας τω ΗΠΑ (National Institutes of Health – NIH) ότι νοσηλευόμενοι ασθενείς με σοβαρή νόσο COVID-19 και επιπλοκές από τους πνεύμονες που έλαβαν το αντιϊκό φάρμακο remdesivir ανέκαμψαν γρηγορότερα από παρόμοιους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. (https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19). Η ανακοίνωση αυτή προέρχεται από μια προκαταρκτική ανάλυση των δεδομένων τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης κλινικής μελέτης στην οποία συμμετείχαν 1063 ασθενείς, και η οποία ξεκίνησε στις 21 Φεβρουαρίου. Η κλινική μελέτη Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ή ACTT – NCT04280705) , που χρηματοδοτείται από το Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργιών και Λοιμωδών Νοσημάτων (NIAID), που είναι τμήμα του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των ΗΠΑ, είναι η πρώτη κλινική δοκιμή που ξεκίνησε στις Ηνωμένες Πολιτείες για την αξιολόγηση μιας πειραματικής θεραπείας για το COVID-19.
Η ανεξάρτητη επιτροπή παρακολούθησης των δεδομένων και ασφάλειας (DSMB) που επιβλέπει τη μελέτη συνεδρίασε στις 27 Απριλίου για να εξετάσει τα δεδομένα και μοιράστηκε την ενδιάμεση ανάλυσή τους με την ομάδα της μελέτης. Με βάση την ανάλυση των δεδομένων, δήλωσαν ότι το remdesivir ήταν καλύτερο από το εικονικό φάρμακο όσον αφορά το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο, δηλαδή τον χρόνο από την έναρξη της θεραπείας μέχρι της «κλινική ανάκαμψη», ένα μέτρο αξιολόγησης μέτρηση που χρησιμοποιείται συχνά σε κλινικές μελέτες στην γρίπη. Η «κλινική ανάκαμψη» σε αυτή τη μελέτη ορίστηκε ως «κλινική κατάσταση αρκετά καλή ώστε να επιτρέψει την έξοδο από το νοσοκομείο ή την επιστροφή στο φυσιολογικό επίπεδο δραστηριότητας».
Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δείχνουν ότι οι ασθενείς που έλαβαν remdesivir είχαν 31% βραχύτερο χρόνο μέχρι την ανάκαμψη σε σύγκριση με του ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (σε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας p <0.001). Συγκεκριμένα, ο διάμεσος χρόνος έως την ανάρρωση ήταν 11 ημέρες για ασθενείς που έλαβαν remdesivir σε σύγκριση με 15 ημέρες για εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης κάποιο όφελος στην επιβίωση, με ποσοστό θνησιμότητας 8% για την ομάδα που έλαβε remdesivir έναντι 11.6% για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας p = 0.059).
Οι ασθενείς έλαβαν για συνολικά 10 ημέρες είτε remdesivir ενδοφλεβίως (200 mg την ημέρα 1 ακολουθούμενο από 100 mg τις ημέρες 2-10 σε εφάπαξ ημερήσιες εγχύσεις) είτε έγχυση εικονικού φαρμάκου.
Πιο αναλυτικές πληροφορίες σχετικά με τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης, συμπεριλαμβανομένων αναλυτικότερων δεδομένων, θα είναι διαθέσιμες σε μια προσεχή αναφορά. Στο πλαίσιο της δέσμευσης της Αμερικανικής Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων να επισπεύσει την ανάπτυξη και τη διαθεσιμότητα πιθανών θεραπειών για την COVID-19, ο οργανισμός έχει εμπλακεί σε συνεχείς συζητήσεις με την Gilead (την εταιρεία που το παράγει) σχετικά με τη διάθεση του remdesivir στους ασθενείς το συντομότερο δυνατό, ανάλογα με την περίπτωση. Η δοκιμή ολοκλήρωσε την ένταξη των ασθενών ς στις 19 Απριλίου. Το NIAID θα παράσχει επίσης μια ενημέρωση σχετικά με τα σχέδια για τη δοκιμή ACTT. Αυτή η δοκιμή ήταν μια προσαρμοστική δοκιμή που σχεδιάστηκε για να ενσωματώσει πρόσθετες ερευνητικές θεραπείες.
Ο πρώτος συμμετέχων στη κλινική μελέτη ACTT ήταν ένας Αμερικανός που επαναπατρίστηκε μετά την απομόνωσή του στο κρουαζιερόπλοιο Diamond Princess, όπου είχαν εμφανιστεί πολλά κρούσματα της νόσου και είχε αγκυροβολήσει στην Γιοκοχάμα της Ιαπωνίας, και εθελοντικά συμμετείχε στη μελέτη στον πρώτο κέντρο της μελέτης, στο Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου της Νεμπράσκα, τον Φεβρουάριο του 2020. Συνολικά 68 κέντρα εντάχθηκαν τελικά στη μελέτη – 47 στις Ηνωμένες Πολιτείες και 21 σε χώρες της Ευρώπης και της Ασίας. Στη σημαντική αυτή μελέτη μετείχαν διάφορες ελληνικές μονάδες και κλινικές με κύρια Ερευνήτριατην Καθηγήτρια Γιώτα Τουλούμη.
Σημειώνεται ότι στις ΗΠΑ βρίσκονται σε εξέλιξη και άλλες κλινικές μελέτες του Remdesivir σε ασθενείς με μέτριας βαρύτητας (NCT04292730) και σε ασθενείς με σοβαρή νόσο COVID-19 (NCT04292899) που συνεχίζουν να εντάσσουν ασθενείς (αναμένεται να εντάξουν πάνω από 7500 ασθενείς.
Η εταιρεία Gilead ανακοίνωσε επίσης στις 29 Απριλίου, λίγο πριν την ανακοίνωση του ΝΙΗ για την μελέτη ACTT, τα αποτελέσματα μελέτης φάσης 3 του remdesivir σε ασθενείς με σοβαρή COVID-19, η οποία καταδεικνύει παρόμοια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με remdesivir όταν το φάρμακο χορηγείται είτε για 5 είτε για 10 ημέρες.
Η κλινική μελέτη φάσης 3 SIMPLE, αξιολόγησε την χορήγηση διάρκειας 5 ημερών έναντι 10 ημερών του remdesivir σε νοσηλευόμενους ασθενείς με σοβαρές εκδηλώσεις της COVID-19 καθώς σε πολλές μελέτες χρησιμοποιείται η 10ήμερη αγωγή. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν έπρεπε να έχουν ενδείξεις πνευμονίας και μειωμένα επίπεδα οξυγόνου αλλά που δεν απαιτούσαν την εφαρμογή μηχανικού αερισμού κατά τη στιγμή της έναρξης της μελέτης. Η κλινική βελτίωση ορίστηκε ως βελτίωση κατά δύο ή περισσότερες βαθμίδες από την αρχική σε μια προκαθορισμένη κλινική κλίμακα επτά σημείων, από το εξιτήριο από το νοσοκομείο έως την ανάγκη για αυξανόμενα επίπεδα υποστήριξης με οξυγόνο και έως το θάνατο. Η μελέτη έδειξε ότι οι ασθενείς που έλαβαν 10ήμερη θεραπεία με remdesivir πέτυχαν παρόμοια βελτίωση στην κλινική κατάσταση σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπευτική αγωγή 5 ημερών (Λόγος Σχετικών Πιθανοτήτων (odds ratio): 0.75 με 95% CI 0.51 – 1.12, την Ημέρα 14). Ο χρόνος μέχρι την κλινική βελτίωση για το 50% των ασθενών ήταν 10 ημέρες στην ομάδα της 5θήμερης θεραπείας και 11 ημέρες στην ομάδα της 10ήμερης θεραπείας. Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς και στις δύο ομάδες θεραπείας έλαβαν εξιτήριο από το νοσοκομείο την 14η ημέρα (ομάδα 5θήμερης θεραπείας 60%, δηλ. 120/200 έναντι 52.3%, δηλ. 103/197, στην 10-ήμερη, p = 0,14). Την 14η ημέρα, το 64.5% (δηλ. 129/200) των ασθενών στην ομάδα θεραπείας 5 ημερών και το 53.8% (δηλ. 106/197) των ασθενών στην ομάδα θεραπείας 10 ημερών είχαν πετύχει κλινική ανάρρωση. Τα κλινικά αποτελέσματα φαίνεται όμως να ποικίλλουν ανάλογα με τη γεωγραφία. Εκτός της Ιταλίας, το συνολικό ποσοστό θνησιμότητας κατά την Ημέρα 14 ήταν 7% (δηλ. 23/320) και στις δύο ομάδες θεραπείας, με 64% (δηλ. 205/320) των ασθενών να εμφανίζουν κλινική βελτίωση μέχρι την Ημέρα 14 ενώ 61% (n = 196/320) των ασθενών έλαβαν εξιτήριο από το νοσοκομείο.
Η σημασία της μελέτης αυτής έγκειται στην υποστήριξη της βραχύτερη διάρκειας θεραπείας (5 αντί 10 ημέρες) που αποκτά ιδιαίτερη σημασία σε συνέχεια άλλων μελετών με το remdesivir και που επεκτείνει σημαντικά τον αριθμό των ασθενών που θα μπορούσαν να υποβληθούν σε θεραπεία με την τρέχουσα προμήθεια remdesivir, καθώς τα επίπεδα της παραγωγής του μπορεί να μην είναι αρκετά για να καλύψουν την παγκόσμια ζήτηση.
Μία κριτική ανάλυση των παραπάνω μελετών δείχνει ότι το remdesivir είναι αρκετά αποτελεσματικό σε ασθενείς με νόσο COVID μετρίας ή σοβαρής κλίμακας και είναι πολύ πιθανό η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) να χορηγήσει σήμερα κατεπείγουσα έγκριση για τη χρήση αυτού του φαρμάκου στη νόσο COVID-19. Όμως αυτό το φάρμακο δεν είναι πανάκεια και σίγουρα χρειαζόμαστε και άλλα φάρμακα για την αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση αυτής της νόσου.
Πηγές:
- https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19
- https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/4/gilead-announces-results-from-phase-3-trial-of-investigational-antiviral-remdesivir-in-patients-with-severe-covid-19
- https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext
- https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19&term=remdemsivir&cntry=&state=&city=&dist=&Search=Search