Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι δύο φάρμακα είναι ασφαλή και αποτελεσματικά στη θεραπεία ατόμων με προχωρημένους συμπαγείς όγκους.
O αναστολέας ATR elimusertib και ο αναστολέας PARP AZD5305, μπορούν να εμποδίσουν τους βασικούς μεσολαβητές πίσω από την απόκριση βλάβης του DNA (DDR). Σε κλινικές μελέτες, τα φάρμακα προκάλεσαν μόνο «αναστρέψιμες και διαχειρίσιμες» ανεπιθύμητες ενέργειες σε ορισμένους συμμετέχοντες.
Oι θεραπείες λειτουργούν δεσμεύοντας στο ATR, ένα βασικό συστατικό της οδού απόκρισης βλάβης του DNA (DDR). Αυτό σταματά την ενεργοποίηση των μηχανισμών βλάβης του DNA και την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Ο επικεφαλής ερευνητής Δρ. Timothy Yap, αναπληρωτής καθηγητής Διερευνητικής Θεραπευτικής Καρκίνου, παρουσίασε τα ευρήματα στην Ετήσια Συνάντηση 2022 της Αμερικανικής Ένωσης για την Έρευνα Καρκίνου (AACR) στις 10 Απριλίου 2022.
Το DDR
Το ανθρώπινο DNA είναι συνεχώς επιρρεπές σε βλάβες από φυσιολογικές κυτταρικές διεργασίες ή έκθεση σε εξωτερικούς τοξικούς παράγοντες. Ο καθηγητής Steve Jackson είναι καθηγητής Βιολογίας του Πανεπιστημίου του Cambridge Frederick James Quick and Cancer Research UK και Επικεφαλής των Εργαστηρίων Έρευνας για τον Καρκίνο του Ηνωμένου Βασιλείου στο Wellcome Trust/Cancer Research UK Gurdon Institute. Δεν συμμετείχε στις τρέχουσες μελέτες.
Σε ένα podcast του Μαρτίου 2022, ο καθηγητής Τζάκσον εξηγεί: «[Το DDR είναι] το σύστημα που επιδιορθώνει τα περισσότερα σπασίματα διπλής έλικας που προκύπτουν στα ανθρώπινα κύτταρα μετά από ακτινοβολία μετά από ορισμένα χημειοθεραπευτικά που χρησιμοποιούν καρκίνο. Χρειάζεται επίσης για τη δημιουργία του ανοσοποιητικού συστήματος». Όταν το DDR λειτουργεί σωστά, βοηθά στη διατήρηση της ακεραιότητας του γονιδιώματος και αποτρέπει την ανάπτυξη καρκίνου και άλλων ασθενειών.
Ο ρόλος του ATR
Η κινάση ATR (Ataxia telangiectasia mutated and Rad3-related) είναι μια πρωτεΐνη που ρυθμίζει την DDR. Οι αναστολείς ATR μπορούν να καταπολεμήσουν τους όγκους μόνοι τους και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, ανοσοθεραπεία και ακτινοθεραπεία.
Ο ρόλος του PARP
Η πολυμεράση ριβόζης Poly ADP (PARP) είναι ένας άλλος τύπος πρωτεΐνης ή ενζύμου που ενεργοποιεί το δίκτυο DDR. Οι αναστολείς PARP εμποδίζουν τη δραστηριότητα του PARP παγιδεύοντας τα PARP1 και PARP2. Αυτά τα φάρμακα σκοτώνουν επίσης επιλεκτικά καρκινικά κύτταρα.
Ενθαρρυντικά τα ευρήματα για το Elimuserib
Σε μια δοκιμή Φάσης 1β, το Elimusertib έδειξε σημαντικό αντικαρκινικό δυναμικό έναντι αρκετών τύπων συμπαγών όγκων. Αυτό το φάρμακο είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός και ισχυρός αναστολέας ATR. Κατά τη διάρκεια αυτής της μελέτης, 143 άτομα με προχωρημένους συμπαγείς όγκους έλαβαν τουλάχιστον μία δόση ελιμουσερτίμπης. Οι συμμετέχοντες είχαν πολλαπλούς τύπους γυναικολογικών, παχέος εντέρου, μαστού, προστάτη και άλλων προχωρημένων καρκίνων. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες αυτής της θεραπείας ήταν η αναιμία και η ουδετεροπενία, που είναι κοινές με τη χημειοθεραπεία. Η κλιμάκωση ή η μείωση των δόσεων βοήθησε στη διαχείριση και την αναστροφή αυτών των καταστάσεων.
Στο 35% των συμμετεχόντων σε όλους τους τύπους καρκίνου, η ελιμουσερτίμπη έδειξε κλινικό όφελος με τον έλεγχο της νόσου για τουλάχιστον 4 μήνες. Το φάρμακο συνέχισε να είναι αποτελεσματικό για περισσότερο από 6 μήνες και σε ένα μεγάλο μέρος των συμμετεχόντων.
Η δοκιμή του elimusertib χρηματοδοτήθηκε από την Bayer.
Το AZD5305 είναι πολλά υποσχόμενο
Οι ερευνητές θεράπευσαν επίσης 61 ασθενείς με αναστολέα PARP δεύτερης γενιάς AZD5305 σε μια δοκιμή φάσης I/IIa PETRA. Αυτή ήταν η πρώτη στην κατηγορία της και πρώτη σε άνθρωπο μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου.
Οι ασθενείς είχαν προχωρημένο καρκίνο του μαστού, του παγκρέατος, του προστάτη ή των ωοθηκών. Ο Δρ Yap αναφέρει: «Με την επιλεκτική αναστολή και παγίδευση του PARP1, το AZD5305 πέτυχε μεγαλύτερη αντικαρκινική αποτελεσματικότητα σε επιλεγμένους όγκους και μοριακούς υποτύπους, πιο ανθεκτική αναστολή στόχου και ανώτερη ανεκτικότητα σε σύγκριση με τους διπλούς αναστολείς PARP1/2 πρώτης γενιάς σε προκλινικά μοντέλα».
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αναιμία, ουδετεροπενία και θρομβοπενία, χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων στο αίμα. Οι συχνότητες εμφάνισης ναυτίας και προβλημάτων αίματος που σχετίζονται με τη χημειοθεραπεία ήταν χαμηλές σε σύγκριση με τους αναστολείς PARP πρώτης γενιάς.
Η δοκιμή AZD5305 χρηματοδοτήθηκε από την AstraZeneca.