Η χρόνια ηπατική νόσος (ΧΗΝ) αποτελεί σημαντική πρόκληση για εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο, καθώς μπορεί να οδηγήσει σε ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα ή ηπατική ανεπάρκεια. Χαρακτηρίζεται από φλεγμονή και ίνωση, και τα ηπατικά αστεροειδή κύτταρα (HSCs) παίζουν κεντρικό ρόλο σε αυτές τις διεργασίες. Ωστόσο, η ακριβής συμβολή των HSCs στη φλεγμονώδη απόκριση παραμένει ασαφής.
Μια ερευνητική ομάδα από το Πανεπιστήμιο Ιατρικής και Οδοντιατρικής του Τόκιο (TMDU) δημοσίευσε στο The FASEB Journal ευρήματα που αναδεικνύουν τον ρόλο της πρωτεΐνης A20, η οποία σχετίζεται με τον παράγοντα νέκρωσης όγκων-α, στην φλεγμονώδη σηματοδότηση των HSCs. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η A20 έχει αντιφλεγμονώδη δράση, καθώς ποντίκια που στερούνται αυτής της πρωτεΐνης εμφανίζουν σοβαρή συστηματική φλεγμονή.
Επιπλέον, γενετικές παραλλαγές στο γονίδιο που κωδικοποιεί την A20 έχουν συνδεθεί με αυτοάνοση ηπατίτιδα και κίρρωση. Αυτά τα δεδομένα κίνησαν το ενδιαφέρον της ομάδας του TMDU για την διερεύνηση του ρόλου της A20 στα HSCs και την πιθανή της επίδραση στη χρόνια ηπατίτιδα. «Αναπτύξαμε μια πειραματική γραμμή ποντικιών, στην οποία περίπου το 80%-90% των HSCs δεν εκφράζουν την A20», εξηγεί ο Δρ. Sei Kakinuma, συγγραφέας της μελέτης.
«Παράλληλα, μελετήσαμε αυτούς τους μηχανισμούς σε ανθρώπινη κυτταρική γραμμή HSC, την LX-2, για να επιβεβαιώσουμε τα ευρήματά μας». Κατά την εξέταση του ήπατος των ποντικιών, παρατηρήθηκε φλεγμονή και ήπια ίνωση χωρίς αυτή να οφείλεται σε κάποιον εμφανή παράγοντα, κάτι που υποδηλώνει ότι η φλεγμονώδης απόκριση ήταν αυθόρμητη. Αυτό υποδεικνύει ότι τα HSCs χρειάζονται την έκφραση της A20 για την καταστολή της χρόνιας ηπατίτιδας.
«Χρησιμοποιώντας RNA sequencing για τον προσδιορισμό των γονιδίων που εκφράζονται, διαπιστώσαμε ότι τα HSCs των ποντικιών χωρίς A20 εμφάνιζαν πρότυπα έκφρασης συμβατά με φλεγμονή», δηλώνει ο Δρ. Yasuhiro Asahina, ένας από τους επικεφαλής της μελέτης. Αυτά τα κύτταρα παρουσίασαν επίσης ανώμαλα επίπεδα έκφρασης χημειοκινών, βασικών μορίων για τη φλεγμονώδη σηματοδότηση. Οι παρατηρήσεις στους ανθρώπινους κυτταρικούς τύπους LX-2 ήταν παρόμοιες με εκείνες των ποντικιών. Όταν οι ερευνητές αύξησαν την έκφραση της A20 στα κύτταρα LX-2, τα επίπεδα έκφρασης των χημειοκινών μειώθηκαν. Περαιτέρω διερεύνηση αποκάλυψε τον μηχανισμό που ρυθμίζει αυτό το φαινόμενο. «Τα δεδομένα μας υποδεικνύουν ότι η πρωτεΐνη DCLK1 μπορεί να ανασταλεί από την A20. Η DCLK1 είναι γνωστή για την ενεργοποίηση μιας σημαντικής προφλεγμονώδους οδού, της σηματοδότησης JNK, που αυξάνει τα επίπεδα των χημειοκινών», εξηγεί ο Δρ. Kakinuma.
Η αναστολή της DCLK1 σε κύτταρα χωρίς την έκφραση της A20 είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων χημειοκινών, ενισχύοντας την άποψη ότι η A20 εμπλέκεται στη φλεγμονή των HSCs μέσω της οδού DCLK1-JNK. Συνολικά, αυτή η μελέτη προσφέρει σημαντικά ευρήματα που τονίζουν τη δυνατότητα της A20 και της DCLK1 να αποτελέσουν νέους στόχους για την ανάπτυξη θεραπειών κατά της χρόνιας ηπατίτιδας.
