Δύο πρόσφατες ανακαλύψεις που συνοδηγήθηκαν από επιστήμονες στο Cedars-Sinai μπορεί να βοηθήσουν σε νέους τρόπους θεραπείας ασθενών με σύνδρομο Allan-Herndon-Dudley (AHDS), μια διαταραχή ανάπτυξης του εγκεφάλου που προκαλεί σοβαρή διανοητική αναπηρία και προβλήματα με την κίνηση. Στην πρώτη μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Thyroid με κριτές, επιστήμονες στο Cedars-Sinai και στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο εντόπισαν μια γονιδιακή θεραπεία που μπορεί ενδεχομένως να βοηθήσει στην πρόληψη ή τη μείωση των καταστροφικών νευρολογικών συμπτωμάτων σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με AHDS.
“Δεν υπάρχουν επί του παρόντος επιτυχημένες θεραπείες για τη θεραπεία των νευρολογικών συμπτωμάτων που εμφανίζονται ως αποτέλεσμα αυτής της πάθησης”, δήλωσε ο συν-ανταποκριτής συγγραφέας Clive Svendsen, Ph.D., καθηγητής Βιοϊατρικών Επιστημών και Ιατρικής και εκτελεστικός διευθυντής του Συμβουλίου Cedars-Sinai του Governors Regenerative Medicine Institute. “Ωστόσο, βρίσκουμε ότι οι γονιδιακές θεραπείες είναι ένας πολλά υποσχόμενος νέος τρόπος για τη θεραπεία αναπτυξιακών νευρολογικών διαταραχών, όπως το AHDS”. Η διαταραχή, που συνήθως διαγιγνώσκεται στην παιδική ηλικία και μόνο στους άνδρες, προκαλείται από μια μετάλλαξη σε έναν μεταφορέα της θυρεοειδικής ορμόνης, γνωστή ως MCT8, ο οποίος έχει ως αποστολή τη μεταφορά των θυρεοειδικών ορμονών μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και στα εγκεφαλικά κύτταρα. Αυτή η διαδικασία είναι κρίσιμη για την ανάπτυξη και τη λειτουργία του ανθρώπινου εγκεφάλου.
Μια βλάβη στη διαδικασία μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή διανοητική αναπηρία και προβλήματα με την ομιλία και την κίνηση. Τα περισσότερα προσβεβλημένα παιδιά δεν περπατούν ούτε μιλάνε. Για να αντιμετωπίσουν αυτό το ζήτημα, οι ερευνητές δοκίμασαν τη δυνατότητα μιας ιικής γονιδιακής θεραπείας, AAV9-MCT8, για να προσδιορίσουν εάν θα μπορούσε να διορθώσει εγκεφαλικά ελαττώματα σε ποντίκια που φέρουν τη μετάλλαξη και έχουν συμπτώματα της νόσου. Ο φορέας AAV9 δρα ως φορέας που βοηθά στην παροχή γενετικού υλικού, όπως το MCT8, στα κύτταρα. “Σκεφτήκαμε ότι θα μπορούσαμε να επαναφέρουμε τον μεταφορέα με έναν φορέα AAV9 τροποποιώντας τον γενετικά, ώστε να παράγει την πρωτεΐνη MCT8”, δήλωσε ο Svendsen, ο οποίος είναι επίσης ο διακεκριμένος πρόεδρος του Ιδρύματος Kerry and Simone Vickar Family Foundation στην Αναγεννητική Ιατρική. Μόλις ο φορέας κωδικοποιήθηκε με MCT8, η ομάδα τον έγχυσε στην κυκλοφορία του αίματος τόσο των νεογέννητων όσο και των νεαρών αρσενικών ποντικών.
“Ενώ προηγούμενες εργασίες έδειξαν έκφραση της πρωτεΐνης MCT8 σε εγκεφάλους νεογέννητων ποντικών, ήταν αβέβαιο εάν αυτό θα συμβεί και όταν χορηγηθεί σε νεαρά αρσενικά ποντίκια, σε μια περίοδο παρόμοια με εκείνη που τα περισσότερα παιδιά διαγιγνώσκονται με τη νόσο”, είπε ο συν-αντίστοιχος συγγραφέας Samuel Refetoff, MD, ο Frederick H. Rawson καθηγητής Ιατρικής, καθηγητής Παιδιατρικής, Επιτροπή Γενετικής και διευθυντής του Εργαστηρίου Ενδοκρινολογίας στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο. Μάλιστα, τα ποντίκια παρουσίασαν βελτίωση στην καμπύλη μάθησης, υποδηλώνοντας ότι η θεραπεία έχει ευεργετικά αποτελέσματα στις γνωστικές και κινητικές λειτουργίες. “Η ικανότητα αυτής της προσέγγισης γονιδιακής θεραπείας να επηρεάζει την εξέλιξη της νόσου σε αυτό το μοντέλο ποντικιού είναι σημαντική απόδειξη της ιδέας για τη μεταφορά αυτής της θεραπείας στους ανθρώπους”, δήλωσε ο Gad Vatine, Ph.D., πρώην μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο Svendsen που βρίσκεται τώρα στο Πανεπιστήμιο Ben-Gurion στο Ισραήλ και επίσης συν-αντίστοιχος συγγραφέας της μελέτης.
Η δεύτερη μελέτη, που δημοσιεύτηκε επίσης στο Thyroid, ήταν ένα έργο συνεργασίας με επικεφαλής επιστήμονες στο Institut fur Biochemie und Molekularbiologie στη Γερμανία. Οι ερευνητές ανακάλυψαν προηγουμένως ότι το φάρμακο φαινυλβουτυρικό νάτριο θα μπορούσε να βοηθήσει στην αποκατάσταση της λειτουργίας του MCT8 σε ποντίκια με ανεπάρκεια MCT8, αλλά ήθελαν να επεκτείνουν το έργο και να καθορίσουν εάν το φάρμακο θα μπορούσε δυνητικά να λειτουργήσει σε ανθρώπους. Οι επιστήμονες της Cedars-Sinai δημιούργησαν ήδη ένα μοντέλο ανθρώπινων κυττάρων AHDS χρησιμοποιώντας επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSC), ένα ειδικό είδος βλαστοκυττάρων που μπορεί να παράγει οποιοδήποτε τύπο κυττάρου στο σώμα χρησιμοποιώντας δείγμα αίματος ενός ατόμου.
Χρησιμοποιώντας κύτταρα από ασθενείς με AHDS, η ομάδα κατάφερε να μοντελοποιήσει τους νευρώνες των ασθενών και τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε ένα εργαστηριακό πιάτο. Στη συνέχεια, η ομάδα στη Γερμανία χρησιμοποίησε αυτό το μοντέλο για να ελέγξει εάν το φάρμακο θα μπορούσε επίσης να διορθώσει το MCT8 σε κύτταρα που προέρχονται από τον άνθρωπο. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το φάρμακο ήταν σε θέση να ενεργοποιήσει το MCT8 και να αποκαταστήσει τη λειτουργία μεταφοράς της θυρεοειδικής ορμόνης σταθεροποιώντας την έκφραση MCT8 και ενεργοποιώντας πρόσθετους μεταφορείς θυρεοειδικών ορμονών. “Έχουμε τώρα δύο συναρπαστικές ανακαλύψεις για τη θεραπεία των ελλείψεων του MCT8 που μπορεί να έχουν πραγματικά αντίκτυπο στην ασθένεια”, δήλωσε ο Svendsen.