Σχιζοφρένεια: Οι σωματικές παραλλαγές αριθμού αντιγράφων που σχετίζονται με τη σχιζοφρένεια από 12.834 περιπτώσεις αποκαλύπτουν επαναλαμβανόμενες διαταραχές των NRXN1 και ABCB11. Ως ψυχιατρική διαταραχή με έναρξη στην ενήλικη ζωή, η σχιζοφρένεια θεωρείται ότι προκαλείται από κάποιο συνδυασμό περιβαλλοντικών παραγόντων και γενετικής, αν και η ακριβής αιτία δεν έχει ακόμη κατανοηθεί πλήρως. Σε μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Κυτταρική Γονιδιωματική (Cell Genomics) οι ερευνητές διαπιστώνουν συσχέτιση μεταξύ της σχιζοφρένειας και των σωματικών παραλλαγών του αριθμού αντιγραφής, ενός τύπου μετάλλαξης που εμφανίζεται νωρίς στην ανάπτυξη αλλά μετά την κληρονομικότητα του γενετικού υλικού. Η μελέτη αυτή είναι μία από τις πρώτες που περιγράφει αυστηρά τη σχέση μεταξύ των σωματικών -όχι κληρονομικών- γενετικών μεταλλάξεων και του κινδύνου σχιζοφρένειας.
“Αρχικά θεωρούσαμε τη γενετική ως τη μελέτη της κληρονομικότητας. Τώρα, όμως, γνωρίζουμε ότι οι γενετικοί μηχανισμοί υπερβαίνουν κατά πολύ αυτό”, λέει ο επικεφαλής συγγραφέας Chris Walsh, ερευνητής στο Ιατρικό Ινστιτούτο Howard Hughes και επικεφαλής γενετικής και γονιδιωματικής στο Νοσοκομείο Παίδων της Βοστώνης. “Εξετάζουμε μεταλλάξεις που δεν κληρονομούνται από τους γονείς”. Οι ερευνητές ανέλυσαν δεδομένα γονότυπων-δεικτών από πάνω από 20.000 δείγματα αίματος ατόμων με ή χωρίς σχιζοφρένεια από την Κοινοπραξία Ψυχιατρικής Γονιδιωματικής. Εντόπισαν τελικά δύο γονίδια – το NRXN1 και το ABCB11 – τα οποία συσχετίστηκαν με περιπτώσεις σχιζοφρένειας όταν διαταράσσονται στη μήτρα. Το NRXN1, ένα γονίδιο που βοηθά στη μετάδοση σημάτων σε ολόκληρο τον εγκέφαλο, έχει συσχετιστεί και στο παρελθόν με τη σχιζοφρένεια. Ωστόσο, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που συσχετίζει σωματικές, όχι κληρονομικές, μεταλλάξεις του NRXN1 με τη σχιζοφρένεια. Σε αντίθεση με τις κληρονομικές μεταλλάξεις, οι οποίες είναι παρούσες σε όλα τα κύτταρα του σώματος, οι σωματικές μεταλλάξεις είναι παρούσες μόνο σε ένα κλάσμα των κυττάρων με βάση το πότε και πού συνέβη η μετάλλαξη. Εάν μια μετάλλαξη εμφανιστεί νωρίς στην ανάπτυξη, αναμένεται ότι η παραλλαγή είναι παρούσα σε όλο το σώμα σε ένα μωσαϊκό μοτίβο. Με βάση αυτή την αρχή, οι ερευνητές μπορούν να εντοπίσουν σωματικές μεταλλάξεις που εμφανίστηκαν νωρίς στην ανάπτυξη και είναι παρούσες όχι μόνο στον εγκέφαλο αλλά και σε ένα κλάσμα κυττάρων στο αίμα. “Εάν μια μετάλλαξη συμβεί μετά τη γονιμοποίηση, όταν υπάρχουν μόνο δύο κύτταρα, η μετάλλαξη θα είναι παρούσα στα μισά κύτταρα του σώματος”, λέει ο Walsh. “Αν εμφανιστεί σε ένα από τα τέσσερα πρώτα κύτταρα, θα είναι παρούσα στο ένα τέταρτο περίπου των κυττάρων του σώματος, και ούτω καθεξής”.
Το δεύτερο γονίδιο που εντόπισαν οι ερευνητές, το ABCB11, είναι περισσότερο γνωστό ότι κωδικοποιεί μια ηπατική πρωτεΐνη. “Αυτό μας ήρθε από το πουθενά”, λέει ο Eduardo Maury, φοιτητής στο πρόγραμμα MD-Ph.D. του Harvard-MIT. “Υπήρξαν κάποιες μελέτες που συσχετίζουν μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο με ανθεκτική στη θεραπεία σχιζοφρένεια, αλλά δεν έχει εμπλακεί έντονα στη σχιζοφρένεια αυτή καθαυτή”. Όταν η ομάδα ερεύνησε περαιτέρω, διαπίστωσε ότι το ABCB11 εκφράζεται επίσης σε πολύ συγκεκριμένα υποσύνολα νευρώνων που μεταφέρουν ντοπαμίνη από το εγκεφαλικό στέλεχος στον εγκεφαλικό φλοιό. Τα περισσότερα φάρμακα για τη σχιζοφρένεια πιστεύεται ότι δρουν σε αυτά τα κύτταρα για να μειώσουν τα επίπεδα ντοπαμίνης ενός ατόμου, οπότε αυτό μπορεί να εξηγήσει γιατί το γονίδιο σχετίζεται με την αντίσταση στη θεραπεία. Στη συνέχεια, η ομάδα εργάζεται για τον εντοπισμό άλλων επίκτητων μεταλλάξεων που μπορεί να σχετίζονται με τη σχιζοφρένεια. Δεδομένου ότι η μελέτη ανέλυσε δείγματα αίματος, θα είναι σημαντικό να εξεταστούν πιο συγκεκριμένες μεταλλάξεις για τον εγκέφαλο, οι οποίες μπορεί να ήταν πολύ ανεπαίσθητες ή πρόσφατες στη ζωή ενός ασθενούς για να εντοπιστούν από αυτή την ανάλυση. Επιπλέον, οι σωματικές διαγραφές ή διπλασιασμοί μπορεί να αποτελούν έναν ανεξερεύνητο παράγοντα κινδύνου που σχετίζεται με άλλες διαταραχές. “Με αυτή τη μελέτη, δείχνουμε ότι είναι δυνατόν να βρεθούν σωματικές παραλλαγές σε μια ψυχιατρική διαταραχή που αναπτύσσεται στην ενήλικη ζωή”, λέει ο Maury. “Αυτό ανοίγει ερωτήματα σχετικά με το ποιες άλλες διαταραχές μπορεί να ρυθμίζονται από τέτοιου είδους μεταλλάξεις”.
