Σχιζοφρένεια: Γενετικά μιλώντας, είμαστε άτομα που διαφέρουν μεταξύ τους λόγω μικρών παραλλαγών στις αλληλουχίες του DNA μας – τις λεγόμενες γενετικές παραλλαγές – μερικές από τις οποίες έχουν δραματικές επιπτώσεις που μπορούμε να δούμε και να κατανοήσουμε, από το χρώμα των ματιών μας μέχρι τον κίνδυνο εμφάνισης σχιζοφρένειας – μιας εξουθενωτικής ψυχιατρικής πάθησης που πλήττει πολλά εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως.
Εδώ και αρκετά χρόνια, οι επιστήμονες έχουν μελετήσει ολόκληρο το γονιδίωμα χιλιάδων ανθρώπων, τις λεγόμενες μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα ή GWAS, για να βρουν περίπου 5.000 γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με τη σχιζοφρένεια. Τώρα, οι επιστήμονες της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου UNC και οι συνάδελφοί τους υπολογίζουν ποιες από αυτές τις παραλλαγές έχουν αιτιώδη επίδραση στην ανάπτυξη της σχιζοφρένειας. Διαπιστώνουν ότι ορισμένες από τις γενετικές παραλλαγές ρυθμίζουν ή μεταβάλλουν την έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται στην πάθηση. Η έρευνα αυτή, που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Cell Genomics, σηματοδοτεί ένα μεγάλο βήμα προς τα εμπρός στην κατανόηση της γενετικής βάσης της σχιζοφρένειας. “Τα ευρήματά μας όχι μόνο παρέχουν πληροφορίες για το περίπλοκο ρυθμιστικό τοπίο των γονιδίων, αλλά προτείνουν επίσης μια πρωτοποριακή προσέγγιση για την αποκωδικοποίηση της αθροιστικής επίδρασης των γενετικών παραλλαγών στη ρύθμιση των γονιδίων σε άτομα με σχιζοφρένεια”, δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας Hyejung Won, Ph.D., αναπληρωτής καθηγητής γενετικής στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου UNC. “Αυτή η κατανόηση θα μπορούσε ενδεχομένως να ανοίξει τον δρόμο για πιο ακριβείς παρεμβάσεις και θεραπείες στο μέλλον. Αυτή τη στιγμή, οι θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες και ορισμένα άτομα δεν ανταποκρίνονται στα διαθέσιμα φάρμακα”. Για τη μελέτη αυτή, ο Won και οι πρώτοι συγγραφείς Jessica McAfee και Sool Lee, και οι δύο μεταπτυχιακοί φοιτητές του UNC-Chapel Hill, ηγήθηκαν μιας ομάδας ερευνητών από το UCLA, το Χάρβαρντ, το Πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν και την Human Technopole στην Ιταλία για να διερευνήσουν τις γενετικές παραλλαγές που έχουν ήδη συνδεθεί με τον κίνδυνο σχιζοφρένειας μέσω της έρευνας GWAS. Στόχος τους ήταν να βρουν έναν τρόπο να ξεχωρίσουν τις ανούσιες παραλλαγές από εκείνες με πιθανή βιολογική δραστηριότητα σημαντική για την ανάπτυξη σχιζοφρένειας. Αυτό δεν είναι εύκολο για μερικούς λόγους, ένας από τους οποίους είναι ότι οι γενετικές παραλλαγές συχνά κληρονομούνται μαζί από τους γονείς. Έτσι, ακριβώς η μία δίπλα στην άλλη μπορεί να υπάρχουν δύο γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με την πάθηση – η μία μπορεί να είναι σημαντική για την έκφραση γονιδίων που παίζουν σημαντικό ρόλο στην πάθηση, αλλά η άλλη παραλλαγή μπορεί να μην έχει κανένα ρόλο στην πάθηση. Για να αντιμετωπίσουν αυτό το πρόβλημα, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια ειδική τεχνική που ονομάζεται massively parallel reporter assay (MPRA) μαζικά παράλληλη ανάλυση ρεπόρτερ – ουσιαστικά μια τεχνική γενετικής αλληλουχίας που μπορεί να αναλύσει ποιες παραλλαγές ενεργοποιούν την έκφραση γονιδίων και ποιες όχι. Για να χρησιμοποιήσουν αυτή τη μέθοδο, οι ερευνητές εισήγαγαν τις 5.000 παραλλαγές σε ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα σε ένα τρυβλίο, κύτταρα που είναι απαραίτητα για την πρώιμη ανάπτυξη του εγκεφάλου. Οι παραλλαγές αυτές μπορεί να προκαλούν ή να μην προκαλούν την έκφραση του γονιδίου και του γενετικού γραμμωτού κώδικα που τις ακολουθεί. Ο γραμμωτός κώδικας, μια αλληλουχία DNA 20bp, είναι μοναδικός για κάθε παραλλαγή. Αυτό είναι που χρησιμοποιεί η ομάδα για να διακρίνει τις αλληλουχίες των παραλλαγών. Η μαζικά παράλληλη ανάλυση ρεπόρτερ MPRA αποκάλυψε 439 γενετικές παραλλαγές με πραγματικές βιολογικές επιδράσεις, που σημαίνει ότι μπορούν να μεταβάλουν την έκφραση γονιδίου.
“Παραδοσιακά, οι επιστήμονες χρησιμοποιούσαν άλλα επιγενετικά δεδομένα, όπως η δέσμευση μεταγραφικών παραγόντων και βιοχημικά καθορισμένων ενισχυτών, για να εντοπίσουν παραλλαγές με βιολογικές επιδράσεις”, δήλωσε ο Won. “Ωστόσο, αυτές οι συμβατικές μέθοδοι απέτυχαν να προβλέψουν ένα μεγάλο μέρος των παραλλαγών που εντοπίσαμε να έχουν βιολογικές επιδράσεις. Η εργασία μας υποδεικνύει έναν πλούτο ανεξερεύνητων παραλλαγών με βιολογικές επιδράσεις”. Για να κατανοήσουν πώς αυτές οι παραλλαγές συνεργάζονται για να επηρεάσουν τη γονιδιακή δραστηριότητα, ο Won και οι συνεργάτες του ανέπτυξαν ένα νέο μοντέλο που συνδυάζει δεδομένα από το MPRA με την αρχιτεκτονική της χρωματίνης των εγκεφαλικών κυττάρων – δηλαδή τις γενετικές πληροφορίες που είναι σημαντικές για τον τρόπο οργάνωσης του DNA των εγκεφαλικών κυττάρων. Με αυτόν τον τρόπο, οι ερευνητές μπόρεσαν να συνδέσουν αυτές τις 439 παραλλαγές με τον τρόπο με τον οποίο τα γονίδια ενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται. “Η σχιζοφρένεια είναι μια σύνθετη κατάσταση που είναι ιδιαίτερα κληρονομική”, δήλωσε ο Won. “Η εύρεση αυτών των 439 δυνητικά αιτιολογικών παραλλαγών είναι ένα μεγάλο βήμα, αλλά έχουμε ακόμη πολλή δουλειά μπροστά μας για να καταλάβουμε την περίπλοκη γενετική αρχιτεκτονική που οδηγεί ένα άτομο να αναπτύξει αυτή την πάθηση. Με αυτές τις πληροφορίες στα χέρια μας, θα μπορούσαμε να αρχίσουμε να κατανοούμε τον βιολογικό μηχανισμό που διέπει αυτή την πολύπλοκη διαταραχή, γεγονός που μπορεί τελικά να οδηγήσει σε στοχευμένες θεραπείες”.
