Οι όγκοι του πνεύμονα που ονομάζονται αδενοκαρκινώματα μερικές φορές ανταποκρίνονται σε αρχικά αποτελεσματικές θεραπείες μετατρέποντας σε έναν πολύ πιο επιθετικό μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC) που εξαπλώνεται ταχέως και έχει λίγες επιλογές θεραπείας. Ερευνητές στο Weill Cornell Medicine ανέπτυξαν ένα μοντέλο ποντικιού που φωτίζει αυτήν την προβληματική διαδικασία, γνωστή ως ιστολογικός μετασχηματισμός. Τα ευρήματα προωθούν την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο τα μεταλλαγμένα γονίδια μπορούν να πυροδοτήσουν την εξέλιξη του καρκίνου και προτείνουν στόχους για πιο αποτελεσματικές θεραπείες.
Οι ερευνητές, των οποίων τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν στις 8 Φεβρουαρίου στο Science, ανακάλυψαν ότι κατά τη μετάβαση από το αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα στον μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC), τα μεταλλαγμένα κύτταρα φάνηκαν να υφίστανται μια αλλαγή στην κυτταρική ταυτότητα μέσω μιας ενδιάμεσης κατάστασης που μοιάζει με βλαστοκύτταρα. , που διευκόλυνε τη μεταμόρφωση.
“Είναι πολύ δύσκολο να μελετήσω αυτή τη διαδικασία σε ανθρώπους. Ο στόχος μου λοιπόν ήταν να αποκαλύψω τον μηχανισμό που διέπει τη μετατροπή του αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα σε μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα σε ένα μοντέλο ποντικού”, δήλωσε ο επικεφαλής της μελέτης Δρ. Έρικ Γκάρντνερ, μεταδιδακτορικός συνεργάτης στο το εργαστήριο του Δρ. Harold Varmus, του καθηγητή Ιατρικής του Πανεπιστημίου Lewis Thomas και μέλους του Κέντρου Καρκίνου Sandra and Edward Meyer στο Weill Cornell Medicine. Το σύνθετο μοντέλο ποντικιού χρειάστηκε αρκετά χρόνια για να αναπτυχθεί και να χαρακτηριστεί, αλλά επέτρεψε στους ερευνητές να λύσουν αυτό το δύσκολο πρόβλημα.
«Είναι γνωστό ότι τα καρκινικά κύτταρα συνεχίζουν να εξελίσσονται, ειδικά για να ξεφύγουν από την πίεση των αποτελεσματικών θεραπειών», είπε ο Δρ Βάρμους. «Αυτή η μελέτη δείχνει πώς οι νέες τεχνολογίες – συμπεριλαμβανομένης της ανίχνευσης μοριακών χαρακτηριστικών μεμονωμένων καρκινικών κυττάρων, σε συνδυασμό με ανάλυση των δεδομένων μέσω υπολογιστή – μπορούν να απεικονίσουν δραματικά, περίπλοκα γεγονότα στην εξέλιξη των θανατηφόρων καρκίνων, εκθέτοντας νέους στόχους για θεραπευτική επίθεση».
Πιάνει τη μεταμόρφωση στην πράξη
Το SCLC εμφανίζεται συχνότερα σε βαρείς καπνιστές, αλλά αυτός ο τύπος όγκου αναπτύσσεται επίσης σε σημαντικό αριθμό ασθενών με αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα, ιδιαίτερα μετά από θεραπεία με θεραπείες που στοχεύουν μια πρωτεΐνη που ονομάζεται Υποδοχέας Επιδερμικού Αυξητικού Παράγοντα (EGFR), η οποία προάγει την ανάπτυξη του όγκου. Οι νέοι όγκοι τύπου SCLC είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία κατά του EGFR επειδή η ανάπτυξή τους τροφοδοτείται από έναν νέο παράγοντα καρκίνου, τα υψηλά επίπεδα πρωτεΐνης Myc.
Για να αποκαλύψουν την αλληλεπίδραση αυτών των καρκινικών μονοπατιών, οι ερευνητές κατασκεύασαν ποντίκια για να αναπτύξουν μια κοινή μορφή αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα, στο οποίο τα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα οδηγούνται από μια μεταλλαγμένη έκδοση του γονιδίου EGFR. Στη συνέχεια μετέτρεψαν τους όγκους του αδενοκαρκινώματος σε όγκους τύπου SCLC, οι οποίοι γενικά προέρχονται από νευροενδοκρινικά κύτταρα. Το έκαναν αυτό διακόπτοντας τον EGFR παρουσία πολλών άλλων αλλαγών, συμπεριλαμβανομένων των απωλειών των ογκοκατασταλτικών γονιδίων Rb1 και Trp53, καθώς και αυξάνοντας την παραγωγή του Myc, ενός γνωστού οδηγού του SCLC.
Τα ογκογονίδια, όπως το EGFR και το Myc, είναι μεταλλαγμένες μορφές γονιδίων που ελέγχουν κανονικά την κυτταρική ανάπτυξη. Είναι γνωστοί για τον ρόλο τους στην προώθηση της ανάπτυξης και της εξάπλωσης του καρκίνου. Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια, από την άλλη πλευρά, κανονικά αναστέλλουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την ανάπτυξη του όγκου.
Το πλαίσιο έχει σημασία
Παραδόξως, αυτή η μελέτη έδειξε ότι τα ογκογονίδια δρουν με τρόπο που εξαρτάται από το πλαίσιο. Ενώ τα περισσότερα πνευμονικά κύτταρα είναι ανθεκτικά στο να γίνουν καρκινικά από το Myc, τα νευροενδοκρινικά κύτταρα είναι πολύ ευαίσθητα στις ογκογόνες επιδράσεις του Myc. Αντίθετα, τα επιθηλιακά κύτταρα, τα οποία επενδύουν τους αερόσακους των πνευμόνων και είναι οι πρόδρομοι των πνευμονικών αδενοκαρκινωμάτων, αναπτύσσονται υπερβολικά ως απόκριση στο μεταλλαγμένο EGFR. «Αυτό δείχνει ότι ένα «ογκογονίδιο» σε λάθος τύπο κυττάρου δεν δρα πλέον σαν ογκογονίδιο», είπε ο Δρ Λάουνι. «Έτσι, αλλάζει ριζικά τον τρόπο με τον οποίο σκεφτόμαστε τα ογκογονίδια».
Οι ερευνητές ανακάλυψαν επίσης ένα ενδιάμεσο που μοιάζει με βλαστοκύτταρα που δεν ήταν ούτε αδενοκαρκίνωμα ούτε SCLC. Τα κύτταρα σε αυτή τη μεταβατική κατάσταση έγιναν νευροενδοκρινικά στη φύση μόνο όταν υπήρχαν μεταλλάξεις στα ογκοκατασταλτικά γονίδια RB1 και TP53. Παρατήρησαν ότι η απώλεια ενός άλλου ογκοκατασταλτικού που ονομάζεται Pten επιτάχυνε αυτή τη διαδικασία. Σε εκείνο το στάδιο, το ογκογόνο Myc θα μπορούσε να οδηγήσει αυτά τα ενδιάμεσα βλαστικά κύτταρα να σχηματίσουν όγκους τύπου SCLC.
Αυτή η μελέτη υποστηρίζει περαιτέρω τις προσπάθειες αναζήτησης θεραπειών που στοχεύουν τις πρωτεΐνες Myc, οι οποίες εμπλέκονται σε πολλούς τύπους καρκίνου. Οι ερευνητές σχεδιάζουν τώρα να χρησιμοποιήσουν το νέο μοντέλο ποντικιού τους για να διερευνήσουν περαιτέρω τη μετάβαση αδενοκαρκίνωμα-SCLC, περιγράφοντας λεπτομερώς, για παράδειγμα, πώς το ανοσοποιητικό σύστημα ανταποκρίνεται κανονικά σε αυτή τη μετάβαση.