Νεφρική Βλάβη: Τα άτομα που πάσχουν από την πάθηση δεν μπορούν να μεταβολίσουν σωστά τη βιταμίνη D, προκαλώντας συσσώρευση ασβεστίου στο αίμα και οδηγώντας σε νεφρική βλάβη και πέτρες στα νεφρά. Οδήγησε σε ένα κύμα θανάτων βρεφών στις δεκαετίες του 1930 και 1940, αφού τρόφιμα όπως το γάλα, το ψωμί, τα δημητριακά και η μαργαρίνη ενισχύθηκαν με βιταμίνη D σε μια προσπάθεια να εξαλειφθεί η ραχίτιδα στα παιδιά. Πρόσφατες έρευνες είχαν δείξει ότι η πάθηση, γνωστή πλέον ως παιδική υπερασβεστιαιμία τύπου 1, προκαλείται από μια γονιδιακή μετάλλαξη. Όμως, περιέργως, περίπου το 10 τοις εκατό των ασθενών που εμφανίζουν συμπτώματα δεν έχουν τη γενετική μετάλλαξη. “Αυτό μας προβλημάτισε πραγματικά”, δήλωσε ο επικεφαλής ερευνητής Dr. Darrell Green, από την Ιατρική Σχολή Norwich του UEA. “Θέλαμε λοιπόν να ανακαλύψουμε γιατί ακριβώς αυτό το 10 τοις εκατό φαινόταν να έχει την πάθηση, αλλά χωρίς τη γονιδιακή μετάλλαξη που βρέθηκε να την προκαλεί”. Τα ευρήματα δημοσιεύονται στην επιθεώρηση Περιοδικό έρευνας Οστών και μετάλλων (Journal of Bone and Mineral Research). Ο γρίφος ξεκίνησε στις αρχές της δεκαετίας του 1900, όταν πάνω από το 80% των παιδιών στη βιομηχανική Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική έπασχαν από ραχίτιδα, η οποία προκαλεί οστικό πόνο, κακή ανάπτυξη και μαλακά, αδύναμα, παραμορφωμένα οστά. Η ανακάλυψη ότι το ηλιακό φως προλαμβάνει τη ραχίτιδα οδήγησε στον εμπλουτισμό των τροφίμων με βιταμίνη D, γεγονός που σχεδόν εξάλειψε την ασθένεια μέχρι τη δεκαετία του 1930. Όμως, κρούσματα δηλητηρίασης από βιταμίνη D σε βρέφη οδήγησαν στην απαγόρευση του εμπλουτισμού σε πολλές ευρωπαϊκές χώρες μέχρι τη δεκαετία του 1950.
Ο Δρ Γκριν δήλωσε: “Τρόφιμα όπως τα γαλακτοκομικά προϊόντα είχαν εμπλουτιστεί με βιταμίνη D, αλλά αυτό οδήγησε σε πολλούς θανάτους βρεφών και τελικά απαγορεύτηκε σε πολλές χώρες εκτός από τα δημητριακά πρωινού και τη μαργαρίνη. “Το 2011, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι ορισμένοι άνθρωποι γεννιούνται με μια μετάλλαξη στο γονίδιο CYP24A1, πράγμα που σημαίνει ότι δεν μπορούν να μεταβολίσουν σωστά τη βιταμίνη D. Αυτό προκαλεί συσσώρευση ασβεστίου στο αίμα, οδηγώντας σε πέτρες στα νεφρά και νεφρική βλάβη, η οποία μπορεί να αποβεί μοιραία στα μωρά. Ήταν ο λόγος για τον οποίο τα εμπλουτισμένα με βιταμίνη D τρόφιμα στη δεκαετία του 1930 προκαλούσαν δηλητηρίαση σε ορισμένους ανθρώπους. “Σήμερα, μερικοί άνθρωποι δεν συνειδητοποιούν ότι έχουν μετάλλαξη του CYP24A1 μέχρι να ενηλικιωθούν, μετά από χρόνια υποτροπιάζουσας πέτρας στα νεφρά και άλλων προβλημάτων. Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι ασθενείς αυτοί υποβάλλονται σε έλεγχο και διαπιστώνουν ότι έχουν τη μετάλλαξη CYP24A1 και τη διαταραχή που είναι πλέον γνωστή ως παιδική υπερασβεστιαιμία τύπου 1 ή HCINF1. “Ωστόσο, σε περίπου 10 τοις εκατό των ασθενών με υποψία HCINF1, δεν εμφανίζουν εμφανή μετάλλαξη στο CYP24A1 και συνεχίζουν να έχουν δια βίου προβλήματα χωρίς σωστή διάγνωση”. Η ομάδα του UEA συνεργάστηκε με συναδέλφους της στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Norfolk and Norwich, όπου εργάστηκαν με 47 ασθενείς. Χρησιμοποίησαν έναν συνδυασμό γενετικής αλληλουχίας επόμενης γενιάς και υπολογιστικής μοντελοποίησης για να μελετήσουν δείγματα αίματος από αυτό το 10% των αινιγματικών ασθενών. Ο Δρ Green δήλωσε: “Μια διδακτορική φοιτήτρια στο εργαστήριό μου, η Nicole Ball, πραγματοποίησε μια πιο εκτεταμένη γενετική ανάλυση έξι δειγμάτων αίματος ασθενών και διαπιστώσαμε ότι το φυσικό σχήμα του γονιδίου CYP24A1 σε αυτούς τους προφανείς ασθενείς με HCINF1 είναι ανώμαλο. “Αυτό μας λέει ότι το σχήμα του γονιδίου είναι σημαντικό στη γονιδιακή ρύθμιση – και ότι αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο κάποιοι άνθρωποι ζούσαν με HCINF1 αλλά χωρίς οριστική διάγνωση”, πρόσθεσε.
“Σε μια ευρύτερη κλίμακα σχετική με τη γενετική και την υγεία, γνωρίζουμε ότι τα γονίδια πρέπει να έχουν τη σωστή αλληλουχία για να παράγουν τη σωστή πρωτεΐνη, αλλά σε ένα πρόσθετο επίπεδο πολυπλοκότητας, γνωρίζουμε τώρα ότι τα γονίδια πρέπει επίσης να έχουν σωστό φυσικό σχήμα”, πρόσθεσε ο Δρ Γκριν. Ο καθηγητής Bill Fraser, τόσο από την Ιατρική Σχολή του Norwich όσο και από το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Norfolk and Norwich, ήταν συνεπικεφαλής της μελέτης και αντιμετωπίζει ασθενείς με HCINF1 σε κλινικές μεταβολικών οστών. Ο ίδιος δήλωσε: “Τα γενετικά αίτια της τοξικότητας της βιταμίνης D μπορεί να παραμένουν αδιάγνωστα για μεγάλα χρονικά διαστήματα, μέχρι και την ενηλικίωση, ενώ μερικές φορές έρχονται στο φως κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, όταν συμβαίνει ο εμπλουτισμός των μητέρων με βιταμίνη D. Βλέπουμε, επίσης, ασθενείς με αδιάγνωστα αίτια υποτροπιάζουσας νεφρικής πέτρας που έχουν αυτή την πάθηση για πολλά χρόνια. “Η θεραπεία περιλαμβάνει την αποφυγή χορήγησης συμπληρώματος βιταμίνης D σε άτομα με τις συγκεκριμένες γενετικές ανωμαλίες που έχουμε εντοπίσει. “Μια ευεργετική παρενέργεια ορισμένων αντιμυκητιασικών φαρμάκων περιλαμβάνει τη μεταβολή του μεταβολισμού της βιταμίνης D μειώνοντας την ενεργό βιταμίνη D, η οποία μειώνει τα επίπεδα ασβεστίου και μπορεί να δώσει στους ασθενείς μια πιο φυσιολογική ποιότητα ζωής, την οποία έχουμε αρχίσει να συνταγογραφούμε σε ορισμένους ασθενείς”, πρόσθεσε. Οι ερευνητές σχεδιάζουν τώρα να διερευνήσουν το ρόλο των γονιδιακών σχημάτων σε άλλες διαταραχές, όπως ο καρκίνος. Η έρευνα αυτή έγινε υπό την καθοδήγηση του UEA σε συνεργασία με το Κέντρο John Innes, το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Norfolk and Norwich, το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Croydon και το Βασιλικό Νοσοκομείο για Παιδιά της Γλασκώβης.
Μελέτη περίπτωσης
Η Shelley O’Connor, 34 ετών, από το Norwich, διαγνώστηκε με παιδική υπερασβεστιαιμία τύπου 1 πριν από έντεκα χρόνια, όταν έμεινε έγκυος στο πρώτο της παιδί σε ηλικία 23 ετών. Είχε αρχίσει να παίρνει συμπληρώματα εγκυμοσύνης, τα οποία περιλάμβαναν βιταμίνη D. Όμως, άρχισε να αισθάνεται τόσο έντονο πόνο που οι μαίες πίστευαν ότι θα είχε πρόωρο τοκετό μόλις στις 23 εβδομάδες. “Ήταν πολύ τρομακτικό”, είπε. “Πονούσα πολύ και οι μαίες νόμιζαν ότι θα γεννούσα. Φοβήθηκα πολύ για το μωρό, αλλά όταν έκανα μαγνητική τομογραφία, διαπίστωσαν ότι στην πραγματικότητα επρόκειτο για πέτρα στα νεφρά που προκλήθηκε από τη λήψη βιταμίνης D ως συμπλήρωμα εγκυμοσύνης”. Ευτυχώς, ο γιος της γεννήθηκε ασφαλής και καλά στην πλήρη ανάπτυξή του, και η Shelley έκτοτε απέκτησε άλλα δύο παιδιά. “Διαγνώστηκα με HCINF1 και αυτό εξήγησε πολλά, επειδή είχα βιώσει πράγματα όπως κοιλιακό πόνο και ουρολοιμώξεις στην παιδική μου ηλικία”, δήλωσε. Όμως, η πάθηση είχε το τίμημά της. Η Shelley περνάει πλέον τακτικά πέτρες στα νεφρά και χρειάζεται να παίρνει παυσίπονα. Πρέπει επίσης να κάνει μια επέμβαση κάθε έξι μήνες για να απομακρύνει τις συσσωρεύσεις ασβεστίου που οδηγούν σε πέτρες στα νεφρά. “Χάρηκα πολύ που με κάλεσαν να συμμετάσχω στην έρευνα και ελπίζω τα ευρήματα να βοηθήσουν και άλλους σαν εμένα”, είπε.