Πολλοί καρκίνοι προκαλούνται από συγχωνευμένες ογκοπρωτεΐνες, μόρια που σχηματίζονται ανώμαλα όταν μια αναδιάταξη του DNA έχει ως αποτέλεσμα τμήματα δύο διαφορετικών πρωτεϊνών να εκφράζονται ως ένα. Πολλές συντηγμένες ογκοπρωτεΐνες σχηματίζουν αυθόρμητα συμπυκνώματα μέσα στα κύτταρα που προάγουν την ανάπτυξη καρκίνου. Νέα έρευνα από το St. Jude Children’s Research Hospital καθιέρωσε μια μέθοδο μελέτης αυτής της βιοφυσικής διαδικασίας σε πάνελ συγχωνευμένων ογκοπρωτεϊνών στα κύτταρα και στη συνέχεια χρησιμοποίησε αυτές τις πληροφορίες ως σημείο εκκίνησης για να προβλέψει τη συμπεριφορά άλλων ογκοπρωτεϊνών σύντηξης.
Τα ευρήματα, τα οποία προσφέρουν πληροφορίες για τους καρκίνους που προκαλούνται από σύντηξη ογκοπρωτεΐνης, δημοσιεύτηκαν σήμερα στο Nature Communications. Ενώ τα γονίδια καθορίζουν τα πάντα για εμάς, δεν είναι αμετάβλητα. Το DNA που συνθέτει τα γονίδιά μας διαβάζεται και αντιγράφεται συνεχώς. Μπορεί να προκύψουν σφάλματα και μερικές φορές ένα κομμάτι DNA μπορεί να σπάσει και να επανασυνδεθεί σε διαφορετική θέση. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε δύο προηγουμένως ανεξάρτητα γονίδια να κολληθούν μεταξύ τους, με αποτέλεσμα μια πρωτεΐνη σύντηξης.
Αυτές οι αφύσικές πρωτεΐνες διατηρούν τις ιδιότητες και των δύο αρχικών συστατικών, γεγονός που μπορεί να έχει καταστροφικές συνέπειες για τα κύτταρα. «Οι πρωτεΐνες σύντηξης έχουν αποδειχθεί ότι είναι ογκογονικοί οδηγοί σε ποσοστό άνω του 15% των ανθρώπινων καρκίνων», δήλωσε ο Richard Kriwacki, Ph.D., Τμήμα Δομικής Βιολογίας του St. Jude. Αυτές οι συγχωνευμένες ογκοπρωτεΐνες μπορούν να επηρεάσουν τις κυτταρικές ρυθμιστικές οδούς που εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη και διαφοροποίηση, οδηγώντας σε ανεξέλεγκτη κυτταρική διαίρεση και καρκίνο.
Μυστικά στα σταγονίδια
«Υποθέσαμε ότι η απόκτηση της ικανότητας σχηματισμού συμπυκνωμάτων θα μπορούσε να συνδεθεί με τις ογκογόνες ιδιότητες των συντηγμένων ογκοπρωτεϊνών», εξήγησε ο Kriwacki. Τα βιομοριακά συμπυκνώματα μπορούν να σχηματιστούν μέσω μιας διαδικασίας που ονομάζεται διαχωρισμός φάσης υγρού-υγρού, κατά την οποία τα βιομόρια διαχωρίζονται από το περιβάλλον τοπικό περιβάλλον και σχηματίζουν τα δικά τους διαμερίσματα, παρόμοια με σταγονίδια ελαίου στο νερό.
Τα συμπυκνώματα έχουν αποδειχθεί ότι είναι πολύ ισχυρά εργαλεία για ένα κύτταρο για τη ρύθμιση πολλών διαφορετικών διεργασιών όπως η γονιδιακή ρύθμιση και η σηματοδότηση. Ωστόσο, όταν μια συντηγμένη ογκοπρωτεΐνη έχει την ικανότητα να σχηματίζει συμπύκνωμα, μπορεί να προκαλέσει όλεθρο στα κύτταρά μας. Ο Kriwacki, μαζί με τους συνεργάτες του, ξεκίνησαν να αποκαλύψουν πόσο συνυφασμένες ήταν οι ογκοπρωτεΐνες σύντηξης με τη διαδικασία του διαχωρισμού φάσεων.
Ο κώδικας της συμπεριφοράς συμπυκνώματος ογκοπρωτεΐνης σύντηξης
Οι ερευνητές εξέτασαν αρχικά 166 ογκοπρωτεΐνες σύντηξης σε κύτταρα για να παρατηρήσουν εάν διαχωρίζονται σταδιακά και τις κατηγοριοποίησαν. δεν είναι μικρό κατόρθωμα, σύμφωνα με τον πρώτο συγγραφέα Hazheen Shirnekhi, Ph.D., St. Jude Department of Structural Biology. «Τα συμπυκνώματα ήταν όλα διαφορετικά μεγέθη, διαφορετικά σχήματα και βρίσκονταν σε διαφορετικές περιοχές του κυττάρου», είπε ο Shirnekhi. “Ήταν δύσκολο για οποιοδήποτε πρόγραμμα υπολογιστή να αναγνωρίσει τα συμπυκνώματα με αμερόληπτο τρόπο, οπότε έπρεπε να το κάνουμε χειροκίνητα. Χρειάστηκε πολύς χρόνος.”
Αυτή η προσπάθεια αποκάλυψε ότι το 58% των συντηγμένων ογκοπρωτεϊνών που εξετάστηκαν σχημάτισαν συμπυκνώματα, ανοίγοντας την πόρτα σε πρόσθετες γνώσεις. «Βρήκαμε ότι ένας μεγάλος αριθμός από αυτές τις συντηγμένες ογκοπρωτεΐνες που σχηματίζουν συμπυκνώματα στον πυρήνα είχαν λειτουργικά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης», είπε ο Kriwacki. Αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι οι ογκοπρωτεΐνες σύντηξης προκαλούν τις ογκογόνες ιδιότητές τους αλλάζοντας τη ρύθμιση των γονιδίων ή τις οδούς σηματοδότησης των κυττάρων, πιθανώς μέσω του σχηματισμού συμπυκνωμάτων.
Η μηχανική μάθηση αποκαλύπτει το εύρος του φαινομένου
Εκτός από αυτούς τους δεσμούς με τις κυτταρικές λειτουργίες, άρχισαν να εμφανίζονται μοτίβα μέσα στις πρωτεϊνικές αλληλουχίες των ογκοπρωτεϊνών σύντηξης που σχηματίζουν συμπυκνώματα. Αυτά τα μοτίβα περιλαμβάνουν τα λεγόμενα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά, όπως ο αριθμός των πολικών αμινοξέων, οι φορτισμένες ομάδες ή οι διαταραγμένες περιοχές.
«Όταν κοιτάξαμε τις αλληλουχίες των ογκοπρωτεϊνών σύντηξης που σχηματίζουν συμπύκνωμα, παρατηρήσαμε χαρακτηριστικά που είναι διαφορετικά από τις ογκοπρωτεΐνες σύντηξης αρνητικών σε συμπύκνωμα», εξήγησε ο πρώτος συγγραφέας Swarnendo Tripathi, Ph.D., St. Jude Department of Structural Biology . «Αυτό μας παρακίνησε να επιλέξουμε 25 μη περιττά χαρακτηριστικά και να χρησιμοποιήσουμε την επιστήμη των δεδομένων για να προβλέψουμε εάν μια ογκοπρωτεΐνη σύντηξης σχηματίζει συμπυκνώματα ή όχι».