Μικρογλοία: Τα μικρογλοιακά κύτταρα είναι οι εργάτες συντήρησης του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), προστατεύοντας από παθογόνους μικροοργανισμούς και κλαδεύοντας τους κατεστραμμένους νευρώνες για να βοηθήσουν τον εγκέφαλο να διατηρήσει την ομοιόσταση. Θεωρούμενα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, τα μικρογλοιακά κύτταρα εργάζονται για την προστασία του εγκεφάλου από πριν αυτός διαμορφωθεί πλήρως μέχρι τη διάρκεια της ζωής του, αλλά δεν είναι αλάνθαστα.
Τα κύτταρα μπορεί να προετοιμάζονται από νωρίς ώστε να αντιδρούν με ορισμένους τρόπους, καθιστώντας τις προσπάθειες καθαρισμού της μικρογλοίας λιγότερο αποτελεσματικές. Καθώς άλλα κύτταρα γερνούν, μπορούν να περιπλέξουν τη λειτουργία των μικρογλοίων, καθιστώντας τα λιγότερο αποτελεσματικά. Αλλά ο υποκείμενος μηχανισμός του τρόπου με τον οποίο τα μικρογλοιακά κύτταρα γερνούν και πώς η γήρανσή τους επηρεάζει άμεσα τον εγκέφαλο είναι ελάχιστα κατανοητός – πράγμα που σημαίνει ότι οι προσπάθειες πρόληψης ή θεραπείας της δυσλειτουργίας του εγκεφάλου μπορεί να μην είναι τόσο αποτελεσματικές όσο θα μπορούσαν, σύμφωνα με μια πολυ-ιδρυματική συνεργασία με επικεφαλής τους Bo Peng και Yanxia Rao, αμφότερους καθηγητές στο Πανεπιστήμιο Fudan. Η ομάδα διερεύνησε πώς αλλάζουν τα μικρογλοιακά κύτταρα καθώς γερνούν σε αρσενικά και θηλυκά ποντίκια καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής τους, διαπιστώνοντας αυτό που οι ερευνητές ονόμασαν “απροσδόκητες διαφορές φύλου”. Δημιούργησαν, επίσης, ένα μοντέλο για τη μελέτη των γερασμένων μικρογλοιακών κυττάρων σε έναν μη γερασμένο εγκέφαλο, αποκαλύπτοντας ότι τα γερασμένα μικρογλοιακά κύτταρα συμβάλλουν στη γνωστική παρακμή ακόμη και σε νεαρά ποντίκια. Οι ερευνητές δημοσίευσαν τα ευρήματά τους στην επιθεώρηση Nature Aging. “Η ηλικία συγκαταλέγεται στους κορυφαίους παράγοντες κινδύνου για διάφορες εγκεφαλικές διαταραχές και η γήρανση των μικρογλοιακών κυττάρων συμβάλλει στη δυσλειτουργία του εγκεφάλου”, δήλωσε ο Peng, συν-συγγραφέας της δημοσίευσης. Ο Peng συνεργάζεται με το Ινστιτούτο για τη Μεταφραστική Έρευνα του Εγκεφάλου. Για να κατανοήσουν καλύτερα πώς η γήρανση των μικρογλοιακών κυττάρων συμβάλλει στη δυσλειτουργία του εγκεφάλου, η ομάδα σκιαγράφησε τα μικρογλοιακά μεταγραφώματα – πώς τα μικρογλοιακά κύτταρα εκφράζουν τις γενετικές τους κατευθύνσεις για τη δομή και τη λειτουργία τους – σε τακτά χρονικά διαστήματα καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής για θηλυκά και αρσενικά ποντίκια μέσω αλληλούχισης RNA, επιτρέποντας στους ερευνητές να χαρτογραφήσουν ποια γονίδια περιέχουν τα μικρογλοιακά κύτταρα και ποια εκφράζουν. “Τα αποτελέσματά μας αποκάλυψαν ότι τα γονιδιακά προφίλ της μικρογλοίας από τον θηλυκό εγκέφαλο άλλαζαν σταδιακά κατά τη διάρκεια της διαδικασίας γήρανσης, υποδεικνύοντας προοδευτική γήρανση”, δήλωσε ο Rao, συν-συγγραφέας. Ο Rao συνεργάζεται με το Τμήμα Επιστήμης Εργαστηριακών Ζώων. “Απροσδόκητα, η μικρογλοία από αρσενικά ποντίκια δεν παρουσίασε μια σταδιακή μετάβαση κατά τη διαδικασία γήρανσης ή ένα ενδιάμεσο στάδιο μέσης ηλικίας. Αντιθέτως, εμφάνισαν έναν νεανικό φαινότυπο πριν από τους εννέα μήνες και μεταπήδησαν απότομα σε έναν ηλικιωμένο φαινότυπο μετά τους 12 μήνες. Η θηλυκή και η αρσενική μικρογλοία παρουσίασαν διαφορετικές διαδρομές γήρανσης στον εγκέφαλο”. Για να κατανοήσουν καλύτερα γιατί η μικρογλοία των θηλυκών ποντικιών εμφανίζει μια μέση ηλικία αλλά η μικρογλοία των αρσενικών ποντικιών μεταπηδά ξαφνικά από νεαρή σε γηραιά, οι ερευνητές ανέλυσαν τα μεταγραφώματα σε όλες τις αντιστοιχισμένες ηλικίες, από δύο μήνες έως 24 μήνες. Διαπίστωσαν ότι η θηλυκή και η αρσενική μικρογλοία εκφράζουν εκατοντάδες γονίδια με διαφορετικό τρόπο σε κάθε ηλικία, ενώ ορισμένα από αυτά συσχετίζονται θετικά ή αρνητικά με την ηλικία. Τα ονόμασαν οι ερευνητές γονίδια που εξαρτώνται από την ηλικία της μικρογλοίας (ADEM) και εντόπισαν 57 τέτοια γονίδια στα θηλυκά ποντίκια και 14 στα αρσενικά ποντίκια.
“Για να απεικονίσουμε με ακρίβεια την ανάπτυξη των γονιδίων που εξαρτώνται από την ηλικία της μικρογλοίας ADEM κατά τη διάρκεια της γήρανσης, χαρτογραφήσαμε δεκάδες γονίδια που εξαρτώνται από την ηλικία της μικρογλοίας ADEM σε ανάλυση ενός κυττάρου”, δήλωσε ο Rao, εξηγώντας ότι τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν ότι τα γονίδια που εξαρτώνται από την ηλικία της μικρογλοίας ADEM αντιπροσωπεύουν αξιόπιστα τα βασικά χαρακτηριστικά της γήρανσης των μικρογλοιακών κυττάρων. Στη συνέχεια, οι ερευνητές ανέλυσαν τις μεταγραφικές και επιγενετικές -γενετικά και περιβαλλοντικά επαγόμενες- μεταβολές των γονιδίων που εξαρτώνται από την ηλικία της μικρογλοίας ADEM σε μια ουσία που ενεργοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα. Διαπίστωσαν ότι τα μικρογλοία διαφορετικών ηλικιών ανταποκρίθηκαν διαφορετικά στην πρόκληση, γεγονός που υποδεικνύει ότι τα γηρασμένα μικρογλοία ανταποκρίνονται λιγότερο. Για να ελέγξουν αν άλλα γηρασμένα κύτταρα συμβάλλουν στη λιγότερο αυστηρή απόκριση, η ομάδα ανέστειλε έναν υποδοχέα που εκφράζεται αποκλειστικά στα μυελοειδή κύτταρα -μια οικογένεια στην οποία ανήκουν τα μικρογλοία- για να αφαιρέσει τα περισσότερα μικρογλοιακά κύτταρα από τον εγκέφαλο. Μόλις αφαιρεθεί η αναστολή, είπε ο Peng, τα εναπομείναντα μικρογλοιακά κύτταρα επαναπληρώνουν γρήγορα ολόκληρο τον εγκέφαλο μέσω πολλαπλασιασμού. Μετά από τρεις γύρους αυτής της διαδικασίας -που ονομάζεται 3 round depletion-repopulation, ή 3xDR- κάθε μικρογλοιακό κύτταρο έχει πολλαπλασιαστεί πάνω από 20 φορές και παρουσιάζει έναν γερασμένο ή γερασμένο φαινότυπο, ενώ τα υπόλοιπα κύτταρα του εγκεφάλου παραμένουν νεαρά. “Το 3xDR επιτρέπει στους ερευνητές να αποκωδικοποιήσουν τις ανεξάρτητες λειτουργίες των γερασμένων μικρογλοιακών κυττάρων, αποκλείοντας τη συμβολή άλλων γερασμένων κυττάρων”, δήλωσε ο Peng. “Με τη χρήση του 3xDR, αποκαλύψαμε ότι η γερασμένη-όμοια μικρογλοία από μόνη της συμβάλλει στη γνωστική παρακμή και τη βλάβη της μυελίνης”. Η μυελίνη είναι το υλικό που επικαλύπτει τα νευρικά κύτταρα και που διευκολύνει τη γρήγορη επικοινωνία μεταξύ των ινών. Η βλάβη της μυελίνης οδηγεί σε πιο αργές ή σταματημένες επικοινωνίες, με αποτέλεσμα τη δυσλειτουργία του εγκεφάλου. Σύμφωνα με τους ερευνητές, χρειάζεται περισσότερη έρευνα για να κατανοηθεί αν τα χαρακτηριστικά των μικρογλοιακών που παρατηρήθηκαν στα ποντίκια αντιστοιχούν στους ανθρώπους. Αν ναι, είπαν, τα δεδομένα τους -διαθέσιμα στο κοινό στο MicrogliAtlas- θα είναι χρήσιμα για την κατανόηση της διαδικασίας γήρανσης και του μηχανισμού των ασθενειών στους ανθρώπους. “Αυτή η μελέτη αποσκοπεί στη βαθιά κατανόηση των μεταβολών που σχετίζονται με την ηλικία στη μικρογλοία, στην αποκρυπτογράφηση του μοριακού μηχανισμού που διέπει τη γήρανση των μικρογλοιακών κυττάρων και στη συσχέτιση των μικρογλοιακών συμπεριφορών με τη γήρανση του εγκεφάλου”, δήλωσε ο Peng. “Συλλογικά, το έργο μας παρέχει μια ολοκληρωμένη πηγή για την αποκωδικοποίηση της διαδικασίας γήρανσης της μικρογλοίας, ρίχνοντας φως στον τρόπο με τον οποίο η μικρογλοία διατηρεί τη λειτουργία του εγκεφάλου”.