Μια μελέτη από ερευνητές της Κολούμπια και του Πανεπιστημίου Επιστήμης και Τεχνολογίας του Χονγκ Κονγκ βοηθά να διευκρινιστεί πώς αλλάζει το λέμφωμα χαμηλού βαθμού καθώς εξελίσσεται σε πιο επιθετικό όγκο, που θα μπορούσε να οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων θεραπειών. Αν και συχνά είναι ανίατα, πολλά λεμφώματα Β-κυττάρων χαμηλού βαθμού αναπτύσσονται αργά και δεν είναι απειλητικά για τη ζωή. Μεταξύ ορισμένων ασθενών, ωστόσο, οι όγκοι μεταμορφώνονται σε πιο επιθετικά λεμφώματα και αποτελούν μεγαλύτερη απειλή.
Ο μετασχηματισμός σε πιο επιθετική ασθένεια πιστεύεται ότι υποβοηθείται από μια πρωτεΐνη που ονομάζεται AID που δημιουργεί μεταλλάξεις σε όλο το γονιδίωμα των Β-κυττάρων. Όμως τα χαρακτηριστικά και οι συνέπειες πολλών από αυτές τις μεταλλάξεις παραμένουν κρυφές. Για να κατανοήσουμε καλύτερα πώς το AID αλλάζει το γονιδίωμα και μετασχηματίζει το λέμφωμα, μια ομάδα με επικεφαλής τους ερευνητές από την Κολούμπια Rebecca Leeman-Neill, MD, PhD, και Uttiya Basu, PhD, και τους συνεργάτες τους στο HKUST, Dong Song και Jiguang Wang, PhD, χρησιμοποίησαν συλλογή δειγμάτων όγκου από ασθενείς των οποίων το θυλακιώδες λέμφωμα μεταμορφώθηκε σε έναν πολύ πιο επιθετικό τύπο που ονομάζεται λέμφωμα διπλού χτυπήματος.
Χρησιμοποιώντας δείγματα που συλλέχθηκαν σε διαφορετικούς χρόνους κατά την εξέλιξη της νόσου, η ομάδα μπόρεσε να πραγματοποιήσει αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος κάθε όγκου για να παρακολουθήσει τις μεταλλάξεις που συσσωρεύτηκαν κατά τη διάρκεια του μετασχηματισμού. Τα γονιδιωματικά δεδομένα αποκάλυψαν ότι οι μεταλλάξεις μετασχηματισμού συγκεντρώθηκαν σε μη κωδικοποιητικές, ενσωματωμένες σε υπερενισχυτή περιοχές προαγωγέα πολλών γονιδίων και αλλοιώθηκε η γονιδιακή έκφραση στα λεμφώματα με απροσδόκητους τρόπους.
«Περιμέναμε ότι οι μεταλλάξεις σε αυτές τις περιοχές θα επηρεάσουν τη μεταγραφή των γονιδίων που κανονικά ελέγχονται από τους μεταλλαγμένους προαγωγείς, αλλά διαπιστώσαμε επίσης ότι οι αλληλεπιδράσεις ενισχυτή-προαγωγέα επανακαλωδιώθηκαν, επηρεάζοντας την έκφραση άλλων γειτονικών γονιδίων», λέει ο Leeman-Neill. Οι ερευνητές διερεύνησαν τις συνέπειες μιας ιδιαίτερα κοινής σχετιζόμενης με τον μετασχηματισμό μετάλλαξης, στον προαγωγέα PAX5, η οποία οδήγησε σε επανακαλωδίωση των αλληλεπιδράσεων ενισχυτή-προαγωγέα, για να ενεργοποιηθεί το γονίδιο ZCCHC7.
Αυτές οι αλλαγές άλλαξαν τη βιογένεση του ριβοσώματος, οδηγώντας σε εκτεταμένες αλλαγές στη σύνθεση πρωτεϊνών στα κύτταρα λεμφώματος, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της σύνθεσης πρωτεϊνών επιδιόρθωσης DNA, ογκοκατασταλτών και πρωτεϊνών που στοχεύουν σήμερα διαθέσιμα θεραπευτικά μέσα. Τα ευρήματα υποδηλώνουν επίσης ότι η επαναστόχευση με ενισχυτές είναι ευρέως διαδεδομένη κατά την εξέλιξη του λεμφώματος. «Αυτές οι αλλαγές μπορεί να αποκαλύψουν πιθανές ευκαιρίες για τη θεραπεία επιθετικών λεμφωμάτων ή ακόμα και την πρόληψη της ανάπτυξής τους», λέει ο Leeman-Neill.