Ως μέρος του κύκλου ζωής του, ο ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας-1 (HIV) εισάγει ένα αντίγραφο του DNA του στα ανθρώπινα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Μερικά από αυτά τα πρόσφατα μολυσμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος μπορούν στη συνέχεια να μεταβούν σε μια λανθάνουσα, λανθάνουσα κατάσταση για μεγάλο χρονικό διάστημα, η οποία αναφέρεται ως λανθάνουσα κατάσταση HIV.
Αν και οι τρέχουσες θεραπείες, όπως η τρέχουσα αντιρετροϊκή θεραπεία (ART), μπορούν να εμποδίσουν επιτυχώς τον ιό από την περαιτέρω αναπαραγωγή, δεν μπορεί να εξαλείψει τον λανθάνοντα HIV. Εάν η θεραπεία διακοπεί ποτέ, ο ιός μπορεί να ανακάμψει από την λανθάνουσα κατάσταση και να αναζωπυρώσει την εξέλιξη της λοίμωξης από τον HIV σε AIDS.
Επιστήμονες από το Κέντρο Θεραπείας για τον HIV στο UNC School of Medicine, το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια του Σαν Ντιέγκο, το Πανεπιστήμιο Emory και το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια έχουν αναζητήσει πού ακριβώς κρύβονται αυτά τα λανθάνοντα κύτταρα στο σώμα. Νέα έρευνα που δημοσιεύτηκε στο Journal of Clinical Investigations επιβεβαιώνει ότι τα μικρογλοιακά κύτταρα -τα οποία είναι εξειδικευμένα ανοσοκύτταρα με δεκαετή διάρκεια ζωής στον εγκέφαλο- μπορούν να χρησιμεύσουν ως σταθερή ιική δεξαμενή για τον λανθάνοντα HIV.
«Γνωρίζουμε τώρα ότι τα μικρογλοιακά κύτταρα χρησιμεύουν ως μια επίμονη δεξαμενή του εγκεφάλου», δήλωσε ο πρώτος συγγραφέας Yuyang Tang, Ph.D., επίκουρος καθηγητής ιατρικής στο Τμήμα Λοιμωδών Νοσημάτων και μέλος του Κέντρου Θεραπείας του HIV του UNC. “Αυτό ήταν ύποπτο στο παρελθόν, αλλά δεν υπήρχαν αποδείξεις στους ανθρώπους. Η μέθοδός μας για την απομόνωση βιώσιμων εγκεφαλικών κυττάρων παρέχει ένα νέο πλαίσιο για μελλοντικές μελέτες σε δεξαμενές του κεντρικού νευρικού συστήματος και, τελικά, προσπάθειες για την εξάλειψη του HIV.”
Λανθάνων HIV
Ο HIV είναι ένας δύσκολος και μοναδικός ιός προς μελέτη. Κατά τη διάρκεια της μόλυνσης, ο ιός στοχεύει συγκεκριμένα τους βασικούς συντονιστές της ανοσολογικής απόκρισης, που ονομάζονται λεμφοκύτταρα CD4+. Με την πάροδο του χρόνου, ο ιός σκοτώνει αρκετά κύτταρα CD4+ για να προκαλέσει ανοσοανεπάρκεια.
Προηγούμενες έρευνες έχουν δείξει ότι ο λανθάνοντας HIV μπορεί να κρύβεται μέσα σε λίγα από τα επιζώντα CD4+ Τ κύτταρα σε όλο το σώμα και στην κυκλοφορία του αίματος. Ωστόσο, υπάρχουν υπόνοιες ότι άλλες ιικές δεξαμενές κρύβονται μέσα στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) σε άτομα με HIV που λαμβάνουν αποτελεσματική ART.
Σε αντίθεση με τα αιμοσφαίρια του περιφερικού αίματος, είναι εξαιρετικά δύσκολη η πρόσβαση και η ανάλυση εγκεφαλικών ιστών για τη μελέτη των δεξαμενών HIV. Δεδομένου ότι αυτοί οι τύποι κυττάρων δεν μπορούν να ληφθούν με ασφάλεια δείγματα σε άτομα που λαμβάνουν ART, η πιθανή ιική δεξαμενή στον εγκέφαλο παραμένει αίνιγμα για πολλά χρόνια.
Εξαγωγή καθαρού εγκεφαλικού ιστού
Η ομάδα μελέτησε αρχικά τους εγκεφάλους των μακάκων με τον ιό της ανοσολογικής ανεπάρκειας πιθήκου (SIV), έναν ιό που σχετίζεται στενά με τον HIV, από το Εθνικό Κέντρο Ερευνών Πρωτευόντων Yerkes στο Πανεπιστήμιο Emory για να κατανοήσει καλύτερα τον τρόπο εξαγωγής και καθαρισμού βιώσιμων κυττάρων από εγκεφαλικός ιστός πρωτευόντων.
Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν τεχνικές φυσικού διαχωρισμού και αντισώματα για να αφαιρέσουν επιλεκτικά κύτταρα που εξέφραζαν δείκτες μικρογλοιακής επιφάνειας. Στη συνέχεια, απομόνωσαν και διαχώρισαν τα εξαιρετικά καθαρά μυελοειδή κύτταρα του εγκεφάλου από τα κύτταρα CD4+ που περνούσαν από τον εγκεφαλικό ιστό.
Χρησιμοποιώντας αυτές τις τεχνικές, οι ερευνητές έλαβαν στη συνέχεια δείγματα που δόθηκαν από άτομα HIV+ που είχαν εγγραφεί στη μελέτη «Το τελευταίο δώρο» στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Ντιέγκο (UCSD). Ως μέρος αυτής της μοναδικής και σημαντικής προσπάθειας, οι αλτρουιστές HIV+ άτομα, που λαμβάνουν ART αλλά πάσχουν από άλλες ανίατες ασθένειες, θα βοηθήσουν το σώμα τους να προωθήσει το ερευνητικό πρόγραμμα για τον HIV.
«Τα δείγματα προέρχονται από άτομα που ζουν με HIV, τα οποία βρίσκονται σε θεραπεία αλλά αντιμετωπίζουν μια θανατηφόρα ασθένεια κάποιου είδους», δήλωσε ο συν-συγγραφέας David Margolis, MD, και η Sarah Kenan διακεκριμένη καθηγήτρια Ιατρικής, Μικροβιολογίας & Ανοσολογίας και Επιδημιολογίας είπε. “Ήταν πρόθυμοι όχι απλώς να δωρίσουν το σώμα τους στην επιστήμη, αλλά και να συμμετάσχουν στο ερευνητικό πρόγραμμα τους μήνες πριν από το θάνατό τους. Είναι ένα εξαιρετικό πρόγραμμα που κατέστησε δυνατή αυτή την κρίσιμη έρευνα.”
Μελλοντικά Έργα
Τώρα που οι ερευνητές γνωρίζουν ότι ο λανθάνοντας HIV μπορεί να βρει καταφύγιο σε μικρογλοιακά κύτταρα στον εγκέφαλο, εξετάζουν τώρα σχέδια για να στοχεύσουν αυτόν τον τύπο δεξαμενής. Δεδομένου ότι ο λανθάνοντας HIV στον εγκέφαλο είναι ριζικά διαφορετικός από τον ιό στην περιφέρεια, οι ερευνητές πιστεύουν ότι έχει προσαρμόσει ειδικά χαρακτηριστικά για να αναπαραχθεί στον εγκέφαλο.
«Ο ιός HIV είναι πολύ έξυπνος», είπε ο ανώτερος συγγραφέας Guochun Jiang, Ph.D., επίκουρος καθηγητής στο Τμήμα Βιοχημείας και Βιοφυσικής του UNC και μέλος του Κέντρου Θεραπείας του HIV του UNC. “Με την πάροδο του χρόνου, έχει εξελιχθεί ώστε να έχει επιγενετικό έλεγχο της έκφρασής του, αποσιωπώντας τον ιό για να κρυφτεί στον εγκέφαλο από την ανοσολογική κάθαρση. Αρχίζουμε να αποκαλύπτουμε τον μοναδικό μηχανισμό που επιτρέπει την λανθάνουσα κατάσταση του HIV στη μικρογλοία του εγκεφάλου”.
Η σηματοδότηση NF-κB είναι ένα από τα κρίσιμα μονοπάτια σηματοδότησης που ελέγχει την έκφραση του HIV σε άλλα σημεία του σώματος. Όταν η σηματοδότηση NF-κB είναι «απενεργοποιημένη», ο HIV εισέρχεται σε λανθάνουσα κατάσταση στο περιφερικό αίμα. Ωστόσο, ο λανθάνοντας HIV στον εγκέφαλο δεν επηρεάζεται από την ενεργοποίηση της σηματοδότησης NF-κB. Οι ερευνητές δεν είναι σίγουροι γιατί συμβαίνει αυτό, αλλά μόλις βρεθεί μια απάντηση, θα είναι ένα βήμα πιο κοντά στο να γνωρίζουν πώς να στοχεύουν επιλεκτικά και να εξαλείφουν τον ιό στον εγκέφαλο ή στην περιφέρεια.