Ερευνητές στο Πολιτειακό Πανεπιστήμιο και στο Πανεπιστήμιο Υγείας & Επιστήμης του Όρεγκον έχουν κάνει ένα βασικό βήμα προς τη βελτίωση και την επιμήκυνση της ζωής των ασθενών με κυστική ίνωση, οι οποίοι αντιμετωπίζουν χρόνια φραγμένους αεραγωγούς και δραματικά μειωμένο προσδόκιμο ζωής. Η ομάδα επιστημόνων και κλινικών γιατρών έχει κατασκευάσει εισπνεόμενα νανοσωματίδια λιπιδίων που μπορούν να μεταφέρουν αποτελεσματικά αγγελιαφόρο RNA στους πνεύμονες, ωθώντας τα πνευμονικά κύτταρα να κατασκευάσουν την πρωτεΐνη που ανατρέπει την ασθένεια.
Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στο ACS Nano. Επικεφαλής της έρευνας ήταν ο μεταδιδακτορικός μελετητής Jeonghwan Kim και ο Gaurav Sahay, αναπληρωτής καθηγητής φαρμακευτικών επιστημών στο OSU College of Pharmacy που μελετά τα νανοσωματίδια λιπιδίων ή LNPs, ως όχημα μεταφοράς γονιδίων με έμφαση στην κυστική ίνωση. Τα λιπίδια είναι λιπαρά οξέα και παρόμοιες οργανικές ενώσεις, συμπεριλαμβανομένων πολλών φυσικών ελαίων και κηρών, και τα νανοσωματίδια είναι μικροσκοπικά κομμάτια υλικού που κυμαίνονται σε μέγεθος από ένα έως 100 δισεκατομμυριοστά του μέτρου.
Τι είναι η κυστική ίνωση;
Η κυστική ίνωση είναι μια προοδευτική γενετική διαταραχή που οδηγεί σε επίμονη πνευμονική λοίμωξη και επηρεάζει 30.000 άτομα στις ΗΠΑ, με περίπου 1.000 νέες περιπτώσεις να εντοπίζονται κάθε χρόνο. Περισσότεροι από τα τρία τέταρτα των ασθενών διαγιγνώσκονται στην ηλικία των 2 ετών και παρά τη σταθερή πρόοδο στην ανακούφιση των επιπλοκών, το διάμεσο προσδόκιμο ζωής εξακολουθεί να είναι μόλις 40 χρόνια.
Ένα ελαττωματικό γονίδιο – ο ρυθμιστής της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης ή CFTR – προκαλεί τη νόσο, η οποία χαρακτηρίζεται από αφυδάτωση των πνευμόνων και συσσώρευση βλεννογόνου που εμποδίζει τον αεραγωγό. Το 2018, ο Sahay και άλλοι επιστήμονες και κλινικοί γιατροί στο OSU και στο Πανεπιστήμιο Υγείας & Επιστήμης του Όρεγκον επέδειξαν την απόδειξη της ιδέας για μια νέα θεραπεία: τη φόρτωση χημικά τροποποιημένου αγγελιοφόρου RNA CFTR σε LNP, ανοίγοντας την πόρτα στη μοριακή ιατρική που μπορούσε να εισπνέεται στο σπίτι.
Τα φορτωμένα με mRNA νανοσωματίδια αναγκάζουν τα κύτταρα να παράγουν σωστά μια πρωτεΐνη που απαιτείται για τη ρύθμιση της μεταφοράς χλωρίου και νερού, η οποία είναι κρίσιμη για την υγιή αναπνευστική λειτουργία. Στην τρέχουσα μελέτη μοντέλου ποντικιού, ο Sahay και οι συνεργάτες του, συμπεριλαμβανομένου του Kelvin MacDonald, ενός ιατρού OHSU που θεραπεύει ασθενείς με κυστική ίνωση, σχεδίασαν και κατασκεύασαν νανοσωματίδια με ειδικά χαρακτηριστικά που τους επιτρέπουν να μεταφέρουν πιο αποτελεσματικά το μοριακό τους φορτίο στα πνευμονικά κύτταρα.
Αυτό που χρειάζεται, εξηγεί, είναι τα LNP αρκετά σκληρά για να αντέξουν τη νεφελοποίηση και να διεισδύσουν στη κολλώδη βλέννα αλλά αρκετά ευέλικτα για να εκτελέσουν μια βασική κίνηση μόλις μέσα σε ένα κύτταρο—πρέπει να διαφύγουν από ένα διαμέρισμα γνωστό ως ενδοσώμα στο κυτταρόπλασμα, όπου τα γονίδια που απελευθερώνονται μπορούν να εκτελούν την προβλεπόμενη λειτουργία τους.
Ο Sahay συνέγραψε μια εργασία το 2020 που έδειχνε ότι τα LNP με φυτοστερόλες —φυτικά μόρια χημικά παρόμοια με τη χοληστερόλη— ήταν δεκάδες έως εκατοντάδες φορές καλύτερα στην εκτέλεση της ενδοσωμικής διαφυγής. οι φυτοστερόλες άλλαξαν το σχήμα των νανοσωματιδίων από σφαιρικό σε πολυεδρικό και τα έκαναν να κινούνται πιο γρήγορα. Στην τελευταία μελέτη, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν το ανάλογο χοληστερόλης βήτα-σιτοστερόλη με ένα λιπίδιο PEG (πολυαιθυλενογλυκόλη) για να αντιμετωπίσουν τις προκλήσεις ανθεκτικότητας και ελιγμών.
“Αυξήστε τις συγκεντρώσεις PEG στα LNP για καλύτερη αντίσταση στη διάτμηση και διείσδυση βλέννας και η β-σιτοστερόλη δημιούργησε αυτό το πολυεδρικό σχήμα που διευκολύνει τη διαφυγή από το ενδοσώμα”, είπε ο Sahay. “Τα εισπνεόμενα LNP οδήγησαν σε τοπική παραγωγή πρωτεΐνης στον πνεύμονα του ποντικού χωρίς τοξικότητα, είτε στους πνεύμονες είτε συστηματικά, και η επαναλαμβανόμενη χορήγηση οδήγησε σε παρατεταμένη παραγωγή πρωτεΐνης στους πνεύμονες.”