Ο καρκίνος του προστάτη είναι ο πιο συχνός καρκίνος στους άνδρες στις Ηνωμένες Πολιτείες. Πολλοί ασθενείς μπορούν να ζήσουν μεγάλη ζωή λόγω της έγκαιρης ανίχνευσης και θεραπείας με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων. Ωστόσο, παρά τα οφέλη αυτής της θεραπείας, σχεδόν όλοι οι ασθενείς θα αναπτύξουν τελικά αντοχή στα φάρμακα και στην υποτροπιάζουσα νόσο. Σε ένα νέο άρθρο που δημοσιεύτηκε στο Science Translational Medicine, οι ερευνητές του Κέντρου Καρκίνου του Moffitt αποκαλύπτουν έναν μηχανισμό με τον οποίο τα καρκινικά κύτταρα του προστάτη γίνονται ανθεκτικά μέσω της μοριακής τροποποίησης της πρωτεΐνης του υποδοχέα ανδρογόνων και εντοπίζουν μια πιθανή θεραπευτική προσέγγιση που θα μπορούσε να ξεπεράσει αυτήν την αντίσταση.
Αντιμετώπιση του καρκίνου του προστάτη
Η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων είναι ο βασικός άξονας της θεραπείας του καρκίνου του προστάτη εδώ και δεκαετίες. Ο στόχος αυτής της θεραπείας είναι να μειώσει τα επίπεδα των ορμονών που ονομάζονται ανδρογόνα που διεγείρουν την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων του προστάτη μέσω είτε χειρουργικών είτε ιατρικών προσεγγίσεων που στοχεύουν στη σηματοδότηση των υποδοχέων ανδρογόνων. Η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων βελτιώνει σημαντικά την επιβίωση, αλλά σχεδόν πάντα οδηγεί σε υποτροπιάζουσα νόσο που ονομάζεται ανθεκτικότητα στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη. Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι η αντίσταση οφείλεται κυρίως στην επανενεργοποίηση της σηματοδότησης των υποδοχέων ανδρογόνων μέσω διαφορετικών μηχανισμών και ανέπτυξαν νέα φάρμακα, όπως η ενζαλουταμίδη και η αμπιρατερόνη, για να ξεπεράσουν αυτήν την αντίσταση. Δυστυχώς, οι ασθενείς αναπτύσσουν επίσης τελικά αντοχή σε αυτά τα φάρμακα σε σχετικά σύντομο χρονικό διάστημα. Έχουν εντοπιστεί αρκετοί μηχανισμοί αντίστασης σε αυτά τα φάρμακα νεότερης γενιάς, αλλά αυτές οι τροποποιήσεις δεν υπάρχουν σε όλους τους ασθενείς, γεγονός που υποδηλώνει ότι υπάρχουν πρόσθετοι μηχανισμοί αντίστασης.
Η ερευνητική ομάδα Moffitt, σε συνεργασία με επιστήμονες στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον στο Σεντ Λούις, ήθελε να εντοπίσει εναλλακτικούς μηχανισμούς αντίστασης στην ενζαλουταμίδη και την αμπιρατερόνη σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Πραγματοποίησαν μια σειρά εργαστηριακών πειραμάτων που επικεντρώθηκαν στις μοριακές τροποποιήσεις του υποδοχέα ανδρογόνων και στις αλληλεπιδράσεις του με άλλες πρωτεΐνες και DNA. Ανακάλυψαν ότι ο υποδοχέας ανδρογόνου τροποποιείται χημικά σε δύο διακριτές θέσεις.
Πρώτον, μια ομάδα φωσφορικών προστίθεται στην πρωτεΐνη υποδοχέα ανδρογόνου από μια πρωτεΐνη που ονομάζεται ACK1. Αυτή η χημική τροποποίηση επιτρέπει μια δεύτερη τροποποίηση, κατά την οποία προστίθεται μια χημική ομάδα ακετυλίου. Αυτή η τροποποίηση συμβαίνει σε μια θέση του υποδοχέα ανδρογόνων που του επιτρέπει να γίνει ενεργός, ακόμη και παρουσία της ενζαλουταμίδης. Αυτά τα συνδυασμένα συμβάντα καταλήγουν σε έναν βρόχο θετικής ανάδρασης κατά τη διάρκεια του οποίου ο υποδοχέας ανδρογόνου αυξάνει περαιτέρω τα επίπεδα του εαυτού του, καθώς και της πρωτεΐνης ACK1. Οι ερευνητές επιβεβαίωσαν τη σημασία αυτών των μοριακών τροποποιήσεων σε πειράματα σε ποντίκια.
Έδειξαν ότι η θεραπεία των όγκων του προστάτη ανθεκτικού στην ενζαλουταμίδη/αμπιρατερόνη σε ποντίκια με έναν αναστολέα ACK1 σχεδιασμένο από τον Moffitt που ονομάζεται (R)-9b που στοχεύει στην καταστολή της ανάπτυξης όγκου και μειωμένα επίπεδα έκφρασης του ACK1, του υποδοχέα ανδρογόνων και επιπλέον βασικών γονιδίων που ρυθμίζονται από τον υποδοχέα ανδρογόνων. Είναι σημαντικό ότι οι ερευνητές έδειξαν επίσης ότι το επίπεδο έκφρασης του ACK1 και του τροποποιημένου υποδοχέα ανδρογόνων ήταν υψηλότερα σε δείγματα ιστών από ασθενείς με καρκίνο του προστάτη από τον φυσιολογικό ιστό του προστάτη και η έκφρασή τους αυξήθηκε σε όλη την εξέλιξη του καρκίνου.
“Αυτές οι συνδυασμένες παρατηρήσεις υποδηλώνουν τη σημασία αυτών των γεγονότων τροποποίησης των υποδοχέων ανδρογόνων και των αλληλεπιδράσεων πρωτεϊνών για την ανάπτυξη ανθεκτικού στον ευνουχισμό καρκίνου του προστάτη»” δήλωσε ο Nicholas Lawrence, Ph.D., συν-συγγραφέας της μελέτης και ανώτερο μέλος του Τμήματος Ανακάλυψης Φαρμάκων. “Ο εντοπισμός ενός αναστολέα κινάσης ACK1 που έχει την ικανότητα να εμποδίζει τόσο τις τροποποιήσεις όσο και το γεγονός ότι ένας αναστολέας ACK1 δεν έχει προχωρήσει ακόμη σε κλινικές δοκιμές, αυτά τα δεδομένα θα μπορούσαν να ανοίξουν μια νέα θεραπευτική μέθοδο για υποτροπιάζοντες ασθενείς με καρκίνο του προστάτη με ανθεκτικότητα στον ευνουχισμό. επί του παρόντος ανεκπλήρωτη ανάγκη”, πρόσθεσε ο Harshani Lawrence, Ph.D., συν-συγγραφέας της μελέτης και επιστημονικός διευθυντής της Χημικής Βιολογίας.