Καρδιαγγειακά: Ο Damian Di Florio, Ph.D., θυμάται την αστραπιαία στιγμή πριν από πέντε χρόνια, όταν άρχισε να σκέφτεται διαφορετικά για τις ερωτήσεις που κάνουν οι επιστήμονες. Ήταν ένας καλοκαιρινός προπτυχιακός φοιτητής που εργαζόταν στο εργαστήριο της ερευνήτριας καρδιαγγειακών παθήσεων DeLisa Fairweather, Ph.D., όταν αυτή και ένας άλλος επιστήμονας έδωσαν μια διάλεξη για τη βιταμίνη D. Οι μελέτες του εργαστηρίου είχαν βρει έντονες διαφορές μεταξύ του τρόπου με τον οποίο η βιταμίνη D επηρεάζει την καρδιακή λειτουργία του άνδρα και γυναικεία μοντέλα ασθενειών. «Αυτό ήταν το πρώτο καμπανάκι του κινδύνου για μένα», λέει ο Δρ Ντι Φλόριο, ο οποίος πρόσφατα ολοκλήρωσε το διδακτορικό του στην Κλινική και Μεταφραστική Επιστήμη στo Μεταπτυχιακό Τμήμα Βιοϊατρικών Επιστημών Mayo Clinic υπό την καθοδήγηση της Dr. Fairweather. «Ήταν λογικό ότι οι διαφορές των φύλων θα ήταν ένα σημαντικό χαρακτηριστικό της βιολογίας που πρέπει να ληφθεί υπόψη σε κάθε τύπο έρευνας, και ειδικά σε καρδιαγγειακές διαταραχές, τις οποίες οι γυναίκες και οι άνδρες βιώνουν διαφορετικά».
Μια ασθένεια πιο θανατηφόρα στους άνδρες
Η Δρ Fairweather έχει μελετήσει εδώ και καιρό τη μυοκαρδίτιδα, μια φλεγμονή της καρδιάς που προκαλείται από μια ιογενή λοίμωξη και μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια. Η ασθένεια είναι σπάνια, αλλά επηρεάζει κυρίως άνδρες κάτω των 40 ετών. Μπορεί να μειώσει την ικανότητα της καρδιάς να αντλεί και μπορεί ακόμη και να αποβεί στιγμιαία θανατηφόρα. Πολλοί ιοί, συμπεριλαμβανομένου του SARS-CoV2, του ιού που προκαλεί την COVID-19, είναι γνωστό ότι πυροδοτούν τη φλεγμονώδη διαδικασία, αλλά δεν υπάρχουν ειδικά εργαλεία για την ανίχνευση της μυοκαρδίτιδας στα αρχικά της στάδια. Για την Δρ. Fairweather, η οποία υπηρετεί ως διευθύντρια μεταφραστικής έρευνας για το Τμήμα Καρδιαγγειακών Νόσων, βασικός ερευνητικός στόχος είναι η χρήση του προκλινικού μοντέλου μυοκαρδίτιδας που ανέπτυξε για να απεικονίσει τη διαδικασία της νόσου και να παρέχει νέες πληροφορίες σχετικές με τις ανθρώπινες ασθένειες.
Εξετάζει προσεκτικά δεδομένα για διαφορές μεταξύ ανδρών και γυναικών, συμπεριλαμβανομένης της ανοσολογικής σηματοδότησης που επηρεάζεται από τις ορμονικές διαφορές. Η μεταφραστική έρευνα μελετά τους μηχανισμούς της νόσου με στόχο την εύρεση θεραπειών. Το εργαστήριο της Δρ. Fairweather στοχεύει στην ανάπτυξη διαγνωστικών εργαλείων και θεραπειών που είναι κατάλληλα προσαρμοσμένες σε άνδρες και γυναίκες. «Ο μηχανισμός του τι προκαλεί ασθένεια διαφέρει ανάλογα με το φύλο», λέει. «Θα πρέπει να αναζητούμε θεραπείες σύμφωνα με αυτό το πλαίσιο». Η προοπτική βοήθησε στη διαμόρφωση του μεταπτυχιακού έργου του Δρα. Di Florio και απέδωσε επίσης σημαντικά αποτελέσματα. «Αν δεν είχαμε αναλύσει ένα συγκεκριμένο σύνολο δεδομένων ανά φύλο, θα είχαμε χάσει μερικά από τα πιο σημαντικά και ενδιαφέροντα χαρακτηριστικά αυτών των δεδομένων» λέει.
Διαφορές στα γονίδια που επηρεάζουν την καρδιά
Κατά τη διάρκεια της διδακτορικής του έρευνας, ο Δρ. Di Florio βρήκε διαφορές στην ανταπόκριση ανδρών και γυναικών σε ιογενείς λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων που ενεργοποιούνται κατά τη διάρκεια οξέων σταδίων της μυοκαρδίτιδας. Εξέτασε τα γονίδια που επηρεάζουν τις δομές παραγωγής ενέργειας στα κύτταρα – οργανίδια γνωστά ως μιτοχόνδρια – που είναι ιδιαίτερα απαραίτητα σε μια καρδιά που αντλεί. Βρήκε ότι τα θηλυκά ποντίκια με μυοκαρδίτιδα έχουν εμπλεκόμενα γονίδια που βοηθούν τη λειτουργία των μιτοχονδρίων. Τα αρσενικά έχουν τα ίδια γονίδια απενεργοποιημένα. Το εργαστήριο χαρακτηρίζει τα γονίδια, με στόχο να εντοπίσει έναν στόχο που μπορούν να χειριστούν με στόχο να καταστήσουν τα γονίδια πιο ενεργά στους άνδρες κατά τη διάρκεια της διαδικασίας της νόσου. Ο Δρ Ντι Φλόριο διερεύνησε επίσης εάν υπάρχουν παραλλαγές με βάση το φύλο στον τρόπο με τον οποίο η μυοκαρδίτιδα επηρεάζει την άντληση της καρδιάς.
Χρησιμοποιώντας τρισδιάστατη ηχοκαρδιογραφία, διαπίστωσε ότι τόσο τα αρσενικά όσο και τα θηλυκά ποντίκια εμφάνισαν μείωση του αίματος που συμπιέζεται έξω από την καρδιά, μια μέτρηση γνωστή ως κλάσμα εξώθησης. Αλλά όταν επρόκειτο για την κίνηση που σπρώχνει το αίμα από την καρδιά και προς το υπόλοιπο σώμα, μια δύναμη γνωστή ως παγκόσμια γεωγραφική καταπόνηση, τα αρσενικά έδειξαν χειρότερη λειτουργία από τα θηλυκά. Επιπλέον, αυτή η διαφορά άντλησης συσχετίστηκε με την παρουσία ανοσοκυττάρων στην καρδιά – ένα σημάδι φλεγμονής. Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η μέτρηση της συνολικής διαμήκους καταπόνησης θα μπορούσε να αποτελέσει τη βάση για την ανάπτυξη μιας πολύ αναγκαίας κλινικής δοκιμής για την ανίχνευση της μυοκαρδίτιδας σε πρώιμο στάδιο.
Ένα βήμα προς τη θεραπεία Κατά τη διάρκεια των μεταπτυχιακών της σπουδών στην Κλινική και Μεταφραστική Επιστήμη, η Danielle Beetler, Ph.D., εξέτασε μια πιθανή θεραπεία για τη μυοκαρδίτιδα χρησιμοποιώντας σωματίδια που υπάρχουν στο σώμα. Η εργασία της στο εργαστήριο της Δρα. Fairweather έλαβε επίσης υπόψη τις διαφορές των φύλων, εστιάζοντας στο γεγονός ότι τα συμπτώματα στις γυναίκες με μυοκαρδίτιδα τείνουν να είναι λιγότερο σοβαρά από εκείνα στους άνδρες. «Η ιδέα ήταν ότι ίσως οι γυναίκες που προστατεύονται περισσότερο από αυτές τις καρδιαγγειακές παθήσεις να έχουν κάποιο είδος μηνυμάτων στο σώμα τους που μπορεί να εφαρμοστεί στο πλαίσιο της αρσενικής νόσου», λέει ο Δρ Beetler, ο οποίος επίσης αποφοίτησε φέτος. Τα πειράματά της εξέτασαν εξωκυτταρικά κυστίδια, ή EVs—μικροσκοπικοί «φάκελοι» που αποβάλλονται από τα κύτταρα και περιέχουν μοριακά μηνύματα, συμπεριλαμβανομένου του mRNA.
Οι μελέτες διαπίστωσαν ότι τα ηλεκτρικά οχήματα από υγιείς δότες όχι μόνο σταματούν την αναπαραγωγή του ιού και μειώνουν τη βλάβη που προκαλείται από το ανοσοποιητικό σύστημα, αλλά προστατεύουν επίσης την καρδιακή λειτουργία. Η έρευνα διαπίστωσε επίσης ότι η επίδραση των EVs διέφερε ανάλογα με την ηλικία και το φύλο του δότη. Οι ερευνητές εικάζουν ότι ορισμένοι δότες μπορεί να είχαν μια μη ανιχνεύσιμη λοίμωξη, υποδηλώνοντας ότι ο εξειδικευμένος έλεγχος θα ήταν απαραίτητος για την ανάπτυξη μιας θεραπείας. «Οι μελέτες συνολικά είναι ένα βήμα προς μια νέα, βιοσυμβατή θεραπεία για τη μυοκαρδίτιδα και ίσως άλλες ασθένειες που σχετίζονται με τα κυτταρικά μηνύματα», λέει ο Δρ Beetler.
Μια προοπτική που θα μπορούσε να αλλάξει την ιατρική
Το σύστημα χορηγιών των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας έχει μια πολιτική για τους ερευνητές να συμπεριλάβουν τη θεώρηση του φύλου ως βιολογικής μεταβλητής στις κλινικές και προκλινικές μελέτες. Η Δρ Fairweather και οι καθοδηγητές της είναι αφοσιωμένοι σε αυτήν την προσέγγιση προς όφελος των ασθενών. Πιστεύει ότι μια προσεκτική εξέταση των διαφορών φύλου θα οδηγήσει σε καλύτερους βιοδείκτες για ασθένειες που επηρεάζουν κυρίως τους άνδρες, όπως οι καρδιακές παθήσεις, και εκείνες που επηρεάζουν κυρίως τις γυναίκες, όπως τα αυτοάνοσα νοσήματα, τα οποία επίσης μελετά. Έρευνα στο εργαστήριό της εξετάζει τις διαφορές των φύλων σε άλλες καρδιαγγειακές παθήσεις, ιδιαίτερα στα μονοπάτια της νόσου που επικαλύπτονται με τη μυοκαρδίτιδα. Το εργαστήριο ανέπτυξε πρόσφατα ένα νέο μοντέλο καρδιαγγειακής βλάβης που μπορεί να συμβεί κατά τη θεραπεία του καρκίνου. Κατά τη διάρκεια της ακτινοβολίας στο στήθος, ένας ασθενής μπορεί να υποστεί βλάβη στην καρδιά και αργότερα να αναπτύξει μυοκαρδιοπάθεια, μια διαταραχή που παρεμποδίζει την ικανότητα της καρδιάς να αντλεί.
Η Emily Whelan, δευτεροετής φοιτήτρια στο πτυχίο Clinical and Translational Science, αναζητά γονίδια που μπορεί να διαφέρουν ανά φύλο και μπορεί να επηρεάσουν τις φλεγμονώδεις και λειτουργικές αποκρίσεις σε τραυματισμό. Ο στόχος είναι να εντοπιστούν πρώιμοι δείκτες μυοκαρδιοπάθειας και πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι και να βελτιωθούν οι κατευθυντήριες γραμμές για τη διάγνωση και την επιτήρηση. Για τον Δρ Di Florio, ο οποίος συνεχίζει την έρευνά του ως μεταδιδακτορικός συνεργάτης στη Mayo Clinic, οι διαφορές φύλου αποτελούν πλέον μέρος της σκέψης του ως ερευνητή και είναι ο τρόπος με τον οποίο θα αξιολογήσει τα δεδομένα σε μελλοντικές μελέτες. «Η προσέγγιση έχει το πλεονέκτημα της ακριβέστερης περιγραφής των μηχανισμών της νόσου», λέει. “Έχει επίσης εκτεταμένες κοινωνιολογικές επιπτώσεις για το πώς να μελετάμε πιο δίκαια και να αντιμετωπίζουμε τις ασθένειες. Είναι πληροφορίες που χρειαζόμαστε οπωσδήποτε για να αντιμετωπίσουμε τις βιολογικές διαφορές που επηρεάζουν τη συχνότητα εμφάνισης της νόσου, πόσο σοβαρή είναι η βλάβη και πόσο καλά το σώμα χειρίζεται τον τραυματισμό.”