Ήπαρ: Στα θηλαστικά, το συκώτι ανιχνεύει την ενεργειακή ζήτηση του σώματος ανά πάσα στιγμή και κινητοποιεί τα αποθέματα θρεπτικών συστατικών για να την καλύψει. Είναι μια ζωτική λειτουργία που υποδιαιρείται σε πολλαπλές εργασίες: από την απελευθέρωση γλυκόζης στο αίμα όταν η ορμόνη ινσουλίνη ειδοποιεί για την ανάγκη για ενέργεια, μέχρι τη σύνθεση βασικών λιπών ή πρωτεϊνών. Αυτά τα καθήκοντα εμπίπτουν στα ηπατικά κύτταρα, τα ηπατοκύτταρα, τα οποία φροντίζουν το ένα ή το άλλο ανάλογα με τη χωρική τους θέση στο ήπαρ.
Μέχρι τώρα, δεν ήταν σαφές πώς ανατέθηκαν στα ηπατοκύτταρα καθήκοντα σχετικά με τον εντοπισμό τους. Ερευνητές στο Εθνικό Ερευνητικό Κέντρο Καρκίνου της Ισπανίας (CNIO) ανακάλυψαν ότι ένα γονίδιο, το mTOR, είναι υπεύθυνο για την οργάνωση του χάρτη θέσης των ηπατοκυττάρων. Βρήκαν επίσης ότι αυτό που πυροδοτεί την εξειδίκευση των ηπατοκυττάρων είναι η σίτιση μετά τη γέννηση. Η διαφορά χαρακτηρίζεται από τον τρόπο με τον οποίο τα θρεπτικά συστατικά φτάνουν στον οργανισμό πριν και μετά τη γέννηση: χωρίς διακοπές μέσω του ομφάλιου λώρου στη μία περίπτωση ή με διαλείποντα τρόπο -όταν τρώμε- στην άλλη. Η εναλλαγή των περιόδων με και χωρίς διαθέσιμα θρεπτικά συστατικά ενεργοποιεί το γονίδιο mTOR και προκαλεί την εξειδίκευση των ηπατοκυττάρων, που ολοκληρώνει την ωρίμανση του ήπατος. Η μελέτη, με επικεφαλής τον Alejo Efeyan, επικεφαλής της Ομάδας μεταβολισμού και κυτταρικής σηματοδότησης (Metabolism and Cell Signaling Group) δημοσιεύεται στο Nature Communications. «Το γονίδιο mTOR λειτουργεί σαν ένα GPS, που λέει σε κάθε ηπατικό κύτταρο τι να κάνει ανάλογα με τη θέση που καταλαμβάνει» εξηγεί η πρώτη συγγραφέας Ana Belén Plata Gómez. «Το γονίδιο mTOR θα λειτουργούσε σαν μαέστρος ορχήστρας στο συκώτι, οργανώνοντας τα διαφορετικά μουσικά στοιχεία σε τμήματα για να δημιουργήσει μια συντονισμένη (κουρδισμένη) μελωδία μεταβολικών λειτουργιών».
Μια ακριβής θέση σε ένα εξάγωνο
Τα ηπατοκύτταρα είναι διατεταγμένα στο ήπαρ σχηματίζοντας μικροσκοπικά τρισδιάστατα εξάγωνα περίπου 15 ομόκεντρων στιβάδων κυττάρων. Η θέση που καταλαμβάνει στο εξάγωνο είναι αυτή που καθορίζει τη λειτουργία κάθε ηπατοκυττάρου. «Η σειρά των ηπατοκυττάρων έχει ήδη καθιερωθεί όταν το ήπαρ σχηματίζεται στη μήτρα, αλλά εκείνη τη στιγμή, πριν από τη γέννηση, όλα τα ηπατοκύτταρα κάνουν το ίδιο πράγμα επειδή η παροχή θρεπτικών συστατικών μέσω του ομφάλιου λώρου είναι σταθερή», εξηγεί ο Efeyan. «Μόνο μετά τη γέννηση, όταν αρχίζει η από του στόματος λήψη, η οποία είναι διακοπτόμενη, αρχίζουν να εμφανίζονται διακυμάνσεις σε αυτή την παροχή». Είναι λοιπόν λογικό να συντονιστούν οι ανάγκες του σώματος με τους πόρους που λαμβάνει, και επίσης να ξεκινήσει η χωρική κατανομή των εργασιών. Αυτή η κατανομή δεν είναι τυχαία: “τα ηπατοκύτταρα που λαμβάνουν τροφή, για παράδειγμα, εκτελούν λειτουργίες που απαιτούν περισσότερη ενέργεια, όπως η παραγωγή γλυκόζης, και ορισμένα λίπη και αμινοξέα. όπως σε μια γραμμή παραγωγής εργοστασίου», λέει ο Efeyan.
Αναζητώντας τις συνέπειες μιας καθιστικής ζωής
Το εύρημα ήταν μια έκπληξη που προέκυψε κατά τη διάρκεια μιας άλλης έρευνας. Η ομάδα μελετούσε την ωρίμανση του ήπατος για να παρατηρήσει τις συνέπειες της καθιστικής ζωής και της υπερφαγίας που χαρακτηρίζουν τη σημερινή κοινωνία, όπου το σώμα λαμβάνει διαρκώς θρεπτικά συστατικά και παράγει πολλή ινσουλίνη. Για να αναπαραγάγουν αυτήν την κατάσταση, δημιούργησαν γενετικά τροποποιημένα ζωικά μοντέλα για ηπατοκύτταρα για να ανιχνεύουν συνεχώς αυξημένα επίπεδα θρεπτικών ουσιών και ορμονών (ινσουλίνη). Και παρατήρησαν ότι, μετά τη γέννηση και με τη σίτιση (διαλείπουσα), τα συκώτια αυτών των ζώων-μοντέλων δεν κατάφεραν ποτέ να διαφοροποιήσουν τα καθήκοντα των ηπατοκυττάρων. Παρέμειναν σε μια λειτουργικά ανώριμη κατάσταση. Ο Plata Gómez, ο κύριος συγγραφέας της εργασίας, κατάλαβε τότε ότι αυτό ήταν επειδή δεν ήταν σε θέση να ανιχνεύσουν τις διακυμάνσεις των θρεπτικών συστατικών και της ινσουλίνης. Σύγκριση με παρεντερική σίτιση Η γενετική τροποποίηση στα ζώα-μοντέλα πραγματοποιήθηκε σε γονίδια που συντονίζονται από το γονίδιο mTOR. Ήταν ήδη γνωστό ότι αυτό το γονίδιο παρεμβαίνει σε πολλές λειτουργίες που σχετίζονται με την ενεργειακή δαπάνη και ότι ενεργοποιείται τόσο μέσω της τροφής όσο και μέσω των ορμονών. «Με την τροποποίηση του mTOR, χάνεται η χωρική διαφοροποίηση αυτών των ηπατοκυττάρων», εξηγεί ο Plata Gómez. Αυτό τους έδωσε την ιδέα: το mTOR ενημερώνει κάθε ηπατικό κύτταρο για τη λειτουργία του ανάλογα με τη θέση του. Η ομάδα ήθελε να επικυρώσει τον βαθμό στον οποίο αυτό το αποτέλεσμα είχε μια πραγματική συσχέτιση, πέρα από το πλαίσιο της γενετικής χειραγώγησης. Και κατάφεραν να το κάνουν χάρη στη συνεργασία με μια ομάδα ερευνητών από το Πανεπιστήμιο του Saint Louis (ΗΠΑ) που ερευνά την παρεντερική σίτιση. Σε αυτό το είδος σίτισης, τα θρεπτικά συστατικά παρέχονται απευθείας σε μια φλέβα με σταθερό τρόπο, χωρίς διακυμάνσεις. Η ομάδα των ΗΠΑ το μελετούσε σε νεογέννητα γουρούνια. Οι ερευνητές του CNIO διαπίστωσαν ότι στα συκώτια αυτών των ζώων δεν διαιρούνται ούτε οι χωρικές λειτουργίες.