Το μελάνωμα είναι η πιο θανατηφόρα μορφή καρκίνου του δέρματος. Με τα παγκόσμια ποσοστά επίπτωσης να αυξάνονται, νέες, πιο αποτελεσματικές θεραπείες είναι απαραίτητες για την ανακούφιση της επιβάρυνσης για την υγεία της νόσου. Σημαντικές εξελίξεις για το μελάνωμα τα τελευταία χρόνια περιλαμβάνουν γιατρούς που χρησιμοποιούν γενετικές εξετάσεις για να αναζητήσουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις που μπορούν να στοχεύσουν για πιο εξατομικευμένη, αποτελεσματική θεραπεία.
Περίπου ένας στους δύο ασθενείς με μελάνωμα θα έχει μεταλλάξεις στο γονίδιο BRAF. Αυτό το γονίδιο κανονικά παράγει μια πρωτεΐνη που βοηθά στον έλεγχο της κυτταρικής ανάπτυξης, αλλά οι μεταλλάξεις μπορεί να προκαλέσουν τα κύτταρα να αναπτυχθούν και να διαιρεθούν ανεξέλεγκτα, κάτι που συμβαίνει σε πολλούς διαφορετικούς τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του μελανώματος.
Η ανακάλυψη μεταλλάξεων BRAF οδήγησε στην ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών για την αναστολή της λειτουργίας του. Μία από τις τυπικές επιλογές θεραπείας για το μελάνωμα τα τελευταία 10 χρόνια ήταν η ταυτόχρονη στόχευση τόσο των μεταλλάξεων BRAF όσο και των ΜΕΚ. Αυτά τα δύο γονίδια αποτελούν μέρος του μονοπατιού σηματοδότησης MAPK, το οποίο, στον καρκίνο, επανασυνδέεται για ανεξέλεγκτη ανάπτυξη. Η στόχευση δύο διαφορετικών κρίσιμων σημείων στην ίδια αλυσίδα ντόμινο βοηθά στην επιβράδυνση ή τη διακοπή της ανάπτυξης του καρκίνου.
Παρά τις μεγάλες αρχικές αποκρίσεις στη συνδυασμένη χρήση των αναστολέων πρώτης γενιάς, περίπου το 50% των ασθενών με μελάνωμα με μεταλλάξεις BRAF θα υποτροπιάσουν εντός ενός έτους. Ο καρκίνος αποκτά αντίσταση στα φάρμακα, βρίσκοντας άλλους τρόπους για να αντιδρά η οδός MAPK μέσω μηχανισμών που παραμένουν ελάχιστα κατανοητοί.
“Η ανθεκτικότητα στα φάρμακα στο μελάνωμα είναι ένα τεράστιο κλινικό πρόβλημα επειδή εμφανίζεται σε όλους σχεδόν τους ασθενείς με μεταλλαγμένο BRAF υπό θεραπεία με αναστολέα BRAF/MEK και υπάρχουν λίγες ή καθόλου θεραπευτικές εναλλακτικές λύσεις. Υπάρχει επείγουσα ανάγκη να κατανοήσουμε τους πολλούς διαφορετικούς υποκείμενους μηχανισμούς και να βρούμε νέες στρατηγικές για να αντιμετωπίσουμε αυτή τη διαρκώς εξελισσόμενη κούρσα εξοπλισμών», λέει ο Δρ Francisco Aya Moreno,Ph.D.
Μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Cell Reports έχει ξεμπερδέψει τους μηχανισμούς πίσω από έναν από τους τρόπους με τους οποίους τα καρκινικά κύτταρα αναπτύσσουν αντίσταση στη στοχευμένη θεραπεία. Η μελέτη διαπίστωσε ότι, ως απόκριση στη θεραπεία, τα μελανώματα μπορούν να «σπάσουν» τμήματα του γονιδίου BRAF τους, γνωστά και ως γονιδιωματικές διαγραφές. Αυτό βοηθά τον όγκο να δημιουργήσει εναλλακτικές εκδοχές της πρωτεΐνης (altBRAFs) που δεν έχουν περιοχές που στοχεύουν οι αναστολείς BRAF, ενεργοποιώντας εκ νέου την οδό MAPK και καθιστώντας τα φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά.
Το εύρημα ήταν συνεπές σε διάφορα εργαστηριακά μοντέλα και δείγματα όγκων ασθενών. Τα ευρήματα είναι σημαντικά επειδή τα altBRAF πιστεύεται ότι παράγονται μέσω εναλλακτικού ματίσματος, δηλαδή όταν τα κύτταρα χρησιμοποιούν το ίδιο γονίδιο για να συνθέσουν διαφορετικές πρωτεΐνες. Η ανακάλυψη ότι οι γονιδιωματικές διαγραφές είναι η αιτία σημαίνει μια μετατόπιση από προηγούμενες προτάσεις για τη χρήση φαρμάκων που στοχεύουν το μάτισμα ως θεραπευτική στρατηγική.
“Για χρόνια, γνωρίζουμε ότι ορισμένοι ασθενείς παράγουν altBRAF και αυτά βοηθούν τον καρκίνο να αντισταθεί στη θεραπεία, αλλά παρεξηγήσαμε τον μηχανισμό πίσω από τη δημιουργία τους. Γνωρίζοντας ότι οι γονιδιωματικές διαγραφές είναι η αιτία ανοίγει νέους δρόμους για την ανάπτυξη θεραπειών που θα μπορούσαν να βοηθήσουν αποτελεσματικότερα ασθενείς με μεταλλάξεις BRAF», εξηγεί ο ερευνητής του ICREA, Juan Valcarcel, συν-συγγραφέας της μελέτης και ερευνητής στο Κέντρο Γονιδιωματικής Ρύθμισης.