Όλα τα ζωντανά κύτταρα γεμίζουν με ριβονουκλεϊκό οξύ (RNA), μόρια που αναμεταδίδουν γενετικά μηνύματα για να διατηρήσουν τη λειτουργία των κυττάρων. Αλλά αυτά τα απαραίτητα μόρια μπορούν επίσης να ενεργοποιήσουν κυτταρικούς συναγερμούς. Οι μακριές συνεστραμμένες έλικες του RNA στους ιούς, για παράδειγμα, είναι ένα ενδεικτικό σημάδι ενός εισβολέα και το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα πυροδοτεί φλεγμονή στην παρουσία τους.
Στην αρχή της ερευνητικής της σταδιοδρομίας, η Hachung Chung, PhD, αναρωτήθηκε πώς το ανοσοποιητικό σύστημα μπορούσε να διακρίνει τη διαφορά μεταξύ του ιικού RNA που προκαλεί ασθένειες και του δικού μας φυσιολογικού RNA. Τώρα, αυτό το ερώτημα οδήγησε την έρευνά της σε μια εκπληκτική κατεύθυνση – τη μελέτη των εγκεφαλικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Αλτσχάιμερ, της αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης (ALS) και της ομίχλης του εγκεφάλου. Τα τελευταία αποτελέσματα του Chung υποδηλώνουν ότι η εσφαλμένη αίσθηση του δικού μας RNA στον εγκέφαλο μπορεί να ευθύνεται για χρόνια φλεγμονή σε καταστάσεις όπως αυτές.
«Νομίζω ότι οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες είναι το τελευταίο σύνορο της βιοϊατρικής όπου η ανάπτυξη των θεραπευτικών μεθόδων ήταν μπερδεμένη και αργή», λέει ο Chung, επίκουρος καθηγητής μικροβιολογίας και ανοσολογίας στο Κολλέγιο Ιατρών και Χειρουργών Vagelos. «Νομίζω ότι για πολλές από αυτές τις ασθένειες, αν μπορέσουμε να αξιοποιήσουμε το ανοσοποιητικό σύστημα με τον σωστό τρόπο, μπορεί να δούμε μια σημαντική ανακάλυψη».
Η σύγκλιση της ανοσολογίας και της επιστήμης του εγκεφάλου
Οι επιστήμονες γνώριζαν από καιρό ότι τα μόρια του ανοσοποιητικού που είναι υπεύθυνα για την αναγνώριση των ιών, γνωστά ως υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων, μπορούν να ανιχνεύσουν ιικές δίκλωνες δομές RNA, οι οποίες σχηματίζονται όταν συνδέονται δύο συμπληρωματικοί κλώνοι RNA. Ως μεταδιδακτορικός υπότροφος, ο Chung αρχικά μελέτησε εάν το ένζυμο τροποποίησης RNA ADAR1 θα μπορούσε να στοχεύσει τα ιικά dsRNA και να αλλάξει την πορεία της ιογενούς μόλυνσης.
Περίπου την ίδια περίοδο, ωστόσο, ένας άλλος ερευνητής ανακάλυψε ότι μεταλλάξεις που διαταράσσουν τη λειτουργία του ADAR1 προκαλούν την αυτοάνοση νόσο, σύνδρομο Aicardi-Goutières (AGS), στην οποία το ανοσοποιητικό σύστημα επιτίθεται σε υγιή εγκεφαλικά κύτταρα. Αυτά τα απροσδόκητα ευρήματα έδειξαν ότι το ADAR1 δεν ήταν μόνο σημαντικό στην ιογενή λοίμωξη, αλλά ήταν κρίσιμο για τη διατήρηση της βιολογικής ειρήνης στο σώμα με άλλους τρόπους.
«Νόμιζα ότι ήταν πραγματικά ενδιαφέρον ότι η έλλειψη αυτής της πρωτεΐνης επεξεργασίας RNA θα προκαλούσε ξαφνικά τόσο σοβαρά συμπτώματα στον εγκέφαλο, ακόμη και όταν δεν υπήρχε ιός γύρω», θυμάται ο Chung. «Με έκανε πραγματικά περίεργο τι κάνει η πρωτεΐνη για να μας κρατήσει υγιείς, ξεχωριστά από το ρόλο της στη μόλυνση από ιούς». Ο Chung, τότε συνεργαζόμενος με τον μέντορα Charles Rice στο Πανεπιστήμιο Rockefeller, ανακάλυψε ότι οι τροποποιήσεις που προκαλούνται από το ADAR1 που γίνονται στα δικά μας μόρια δίκλωνου RNA εμποδίζουν τους υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων να πυροδοτούν συνεχώς φλεγμονή σε υγιείς ιστούς. Η ομάδα ανέφερε τα ευρήματά της στο Cell το 2018.
Αυτό το εύρημα ικανοποίησε κάποια από την περιέργεια του Chung σχετικά με το πώς οι υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων αποφεύγουν να επισημαίνουν το υγιές ανθρώπινο RNA, αλλά τα ερωτήματα εξακολουθούν να υπάρχουν. «Ακόμα δεν γνωρίζουμε ακριβώς πώς λειτουργεί το ADAR1 για να κρύψει το ανθρώπινο RNA από τους υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων», λέει ο Chung. «Πιστεύουμε ότι μπορεί να δημιουργήσει μια μικρή στροφή στο διπλό RNA, καθιστώντας δυσκολότερη την εύρεση από τους υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων».
Προκαλώντας φλεγμονή του εγκεφάλου
Στην τελευταία της μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο Science Immunology τον Οκτώβριο του 2023, δύο μέλη του εργαστηρίου Chung, η Tyler Dorrity, PhD, και η Heegwon Shin, PhD, κατασκεύασαν βλαστοκύτταρα χωρίς ADAR1 και στη συνέχεια πίεσαν τόσο τα φυσιολογικά βλαστοκύτταρα όσο και αυτά χωρίς ADAR1 να αναπτύξουν σε νευρώνες και άλλους τύπους κυττάρων. Ανακάλυψαν ότι οι νευρώνες, σε σύγκριση με άλλα κύτταρα, έχουν πολύ περισσότερες μακριές δομές δίκλωνου RNA όπως αυτές που βρίσκονται στους ιούς.
Χωρίς το ADAR1, τα περισσότερα κύτταρα είχαν μόνο μικρές ποσότητες δίκλωνου RNA για την επισήμανση των υποδοχέων αναγνώρισης προτύπων ως επικίνδυνων. Οι νευρώνες, από την άλλη, είχαν πολλά. Χωρίς το ADAR1 να συγκαλύπτει το RNA, οι υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων προκάλεσαν αμέσως φλεγμονή στους νευρώνες. Με τη σειρά της, αυτή η φλεγμονή μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα των υποδοχέων αναγνώρισης προτύπων, επιδεινώνοντας την απόκριση σε έναν κύκλο που είναι δύσκολο να σταματήσει.