Yποδοχέας Σεροτονίνης 2C: Μια συνεργατική μελέτη στην οποία συμμετέχουν το Κολέγιο Ιατρικής Baylor, το Πανεπιστήμιο του Cambridge και η Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Exeter αποκαλύπτει ένα νέο γονίδιο που σχετίζεται με την παχυσαρκία και τη δυσπροσαρμοστική συμπεριφορά. Τα στοιχεία δείχνουν ότι σπάνιες μεταλλάξεις στο γονίδιο του υποδοχέα σεροτονίνης 2C παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη παχυσαρκίας και δυσλειτουργικών συμπεριφορών σε ανθρώπους και ζωικά μοντέλα. Τα ευρήματα, που δημοσιεύονται στο Ιατρικό περιοδικό Nature, έχουν τόσο διαγνωστικές όσο και θεραπευτικές επιπτώσεις.
“Η σεροτονίνη είναι μια χημική ουσία που παράγεται στον εγκέφαλο και δρα ως νευροδιαβιβαστής, δηλαδή αναμεταδίδει μηνύματα από ένα τμήμα του εγκεφάλου σε ένα άλλο. Η σεροτονίνη μεταδίδει το μήνυμα με τη σύνδεσή της με εγκεφαλικά κύτταρα που φέρουν υποδοχείς σεροτονίνης. Αυτά τα εγκεφαλικά κύτταρα εμπλέκονται σε μια ποικιλία λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένης της διάθεσης, της όρεξης και ορισμένων κοινωνικών συμπεριφορών, μεταξύ άλλων”, δήλωσε ο συν-συγγραφέας Dr. Yong Xu, καθηγητής παιδιατρικής-διατροφής και μοριακής και κυτταρικής βιολογίας στο Baylor. Στην παρούσα μελέτη, το εργαστήριο Xu και το εργαστήριο του Dr. I. Sadaf Farooqi στο Πανεπιστήμιο του Cambridge, συνεργάστηκαν για να διερευνήσουν τον ρόλο ενός από τους υποδοχείς σεροτονίνης, συγκεκριμένα του υποδοχέα σεροτονίνης 2C, στη ρύθμιση του βάρους και της συμπεριφοράς. Συνδυάζοντας την ατομική τεχνογνωσία κάθε εργαστηρίου -βασικές και γενετικές μελέτες σε ζώα στο εργαστήριο Xu και ανθρώπινη γενετική στο εργαστήριο Farooqi- η ομάδα κατάφερε να τεκμηριώσει ότι ο υποδοχέας σεροτονίνης 2C είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής του σωματικού βάρους και ορισμένων συμπεριφορών.
Το έργο ξεκίνησε με τη διαπίστωση ότι ορισμένα παιδιά που είχαν διαγνωστεί με σοβαρή παχυσαρκία έφεραν σπάνιες μεταλλάξεις ή παραλλαγές του γονιδίου του υποδοχέα σεροτονίνης 2C. Οι ερευνητές εντόπισαν 13 διαφορετικές παραλλαγές που σχετίζονται με την παχυσαρκία σε 19 μη συγγενικά άτομα. Ο περαιτέρω χαρακτηρισμός των παραλλαγών αποκάλυψε ότι 11 από αυτές προκαλούν απώλεια λειτουργίας του υποδοχέα. “Τα άτομα που έφεραν παραλλαγές απώλειας λειτουργίας είχαν υπερφαγία ή ακραία όρεξη, κάποιου βαθμού δυσπροσαρμοστική συμπεριφορά και συναισθηματική αστάθεια, η οποία αναφέρεται σε γρήγορες, συχνά υπερβολικές αλλαγές στη διάθεση, συμπεριλαμβανομένων ισχυρών συναισθημάτων όπως ανεξέλεγκτο γέλιο ή κλάμα ή αυξημένη ευερεθιστότητα ή ιδιοσυγκρασία”, δήλωσε ο Xu. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα ζωικά μοντέλα που έφεραν μία από τις ανθρώπινες μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας έγιναν επίσης παχύσαρκα, γεγονός που επιβεβαίωσε την υποψία της ομάδας ότι οι μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας του γονιδίου του υποδοχέα της σεροτονίνης 2C εμπλέκονται στην παχυσαρκία. “Πρόκειται για μια σημαντική ανακάλυψη από διαγνωστικής άποψης”, δήλωσε ο Xu. “Προτείνουμε ότι το γονίδιο του υποδοχέα της σεροτονίνης 2C θα πρέπει να συμπεριληφθεί στα διαγνωστικά γονιδιακά πάνελ για τη σοβαρή παχυσαρκία που εμφανίζεται στην παιδική ηλικία”.
Επιπλέον, η ομάδα εντόπισε έναν μηχανισμό με τον οποίο τέτοιες μεταλλάξεις μπορούν να οδηγήσουν σε παχυσαρκία. “Διαπιστώσαμε ότι ο υποδοχέας σεροτονίνης 2C απαιτείται για τη διατήρηση της φυσιολογικής δραστηριότητας πυροδότησης των νευρώνων POMC στον υποθάλαμο”, δήλωσε ο Xu. “Όταν ο υποδοχέας έχει μετάλλαξη με απώλεια λειτουργίας, η δραστηριότητα πυροδότησης των νευρώνων POMC εξασθενεί και ως αποτέλεσμα τα ζώα υπερκαταναλώνουν και γίνονται παχύσαρκα. Μια φυσιολογική δραστηριότητα πυροδότησης αυτών των νευρώνων απαιτείται για την καταστολή της υπερφαγίας”. Οι ερευνητές εργάστηκαν επίσης με ένα μοντέλο ποντικού για να διερευνήσουν τη σχέση μεταξύ των μεταλλάξεων με απώλεια λειτουργίας και της συμπεριφοράς. “Επιβεβαιώσαμε ότι η ύπαρξη της μετάλλαξης οδήγησε σε μειωμένη κοινωνικότητα και αυξημένη επιθετικότητα στα ποντίκια”, δήλωσε ο Xu. “Πριν από αυτά τα ευρήματα, υπήρχαν ελάχιστες ενδείξεις ότι ο υποδοχέας σεροτονίνης 2C απαιτείται για τη διατήρηση της φυσιολογικής συμπεριφοράς και την πρόληψη της επιθετικότητας. Μας ενδιαφέρει να διερευνήσουμε τον μηχανισμό”. Σε μεταφραστικό επίπεδο, τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι οι ασθενείς που αναπτύσσουν παχυσαρκία εξαιτίας μιας μετάλλαξης με απώλεια λειτουργίας αυτού του γονιδίου, θα μπορούσαν να επωφεληθούν από ενώσεις που μπορούν να παρακάμψουν το έλλειμμα του μεταλλαγμένου υποδοχέα, όπως η σετμελανοτίδη, δρώντας απευθείας σε μεταγενέστερες οδούς. Πρέπει να υλοποιηθούν περαιτέρω μελέτες για να δοκιμαστεί αυτή η προσέγγιση.