Καθώς οι άνθρωποι γερνούν, τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα – τα ανώριμα πρόδρομα κύτταρα που δημιουργούν όλα τα κύτταρα του αίματος και του ανοσοποιητικού συστήματος – συσσωρεύουν μεταλλάξεις. Ορισμένες από τις μεταλλάξεις επιτρέπουν σε αυτά τα βλαστοκύτταρα να αυτοανανεώνονται και να επεκτείνονται πιο αποτελεσματικά από τα μη μεταλλαγμένα αντίστοιχα. Αυτή η σχετικά κακώς κατανοητή κατάσταση, γνωστή ως κλωνική αιμοποίηση ακαθόριστου δυναμικού (CHIP), είναι ανιχνεύσιμη σε περισσότερο από το 10% των ατόμων ηλικίας άνω των 65 ετών και συνδέεται με αυξημένους κινδύνους διαφόρων ασθενειών που σχετίζονται με φλεγμονή.
«Αυτές οι μεταλλάξεις αλλάζουν τον χαρακτήρα των απογόνων κυττάρων, καθιστώντας τα πιο φλεγμονώδη», λέει ο George Hajishengallis από τη Σχολή Οδοντιατρικής του Πανεπιστημίου της Πενσυλβάνια. «Όταν ένα μεγάλο κλάσμα των κυττάρων του ανοσοποιητικού σας προέρχεται από αυτά τα μεταλλαγμένα βλαστοκύτταρα, αυτό σημαίνει άσχημα νέα για χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες». Τώρα, μια ομάδα με επικεφαλής τον Hajishengallis, μαζί με συνεργάτες στο Τεχνολογικό Πανεπιστήμιο της Δρέσδης και στο Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας στο Chapel Hill (UNC), έχουν αποκαλύψει μηχανιστικές ιδέες για το CHIP.
Βρήκαν επίσης ότι ένα εγκεκριμένο από τον FDA φάρμακο για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος οργάνων, η ραπαμυκίνη, έχει τη δυνατότητα να μπλοκάρει αυτά τα μεταλλαγμένα βλαστοκύτταρα και να θεραπεύσει φλεγμονώδεις ασθένειες απώλειας οστού που προκαλούνται από το CHIP, όπως η περιοδοντίτιδα και η αρθρίτιδα. Η έρευνά τους δημοσιεύεται στο περιοδικό Cell. «Βρήκαμε μια συναρπαστική συσχέτιση παρατήρησης μεταξύ του DNMT3A, ενός γονιδίου που επηρεάζεται συχνότερα στο CHIP, και του επιπολασμού και της σοβαρότητας της περιοδοντίτιδας σε μια ομάδα 4.946 ατόμων ηλικίας 52 έως 74 ετών», λέει ο Hajishengallis.
“Επιπλέον, επιβεβαιώσαμε αυτά τα ευρήματα με το μοντέλο ποντικιού μας, επιδεικνύοντας μια ισχυρή αιτιώδη σχέση μεταξύ των μεταλλάξεων του DNMT3A και της αυξημένης ευαισθησίας σε διαταραχές φλεγμονώδους απώλειας οστού. Και το πιο συναρπαστικό, μπορέσαμε να δείξουμε την αποτελεσματικότητα της ραπαμυκίνης στην προστασία των ποντικών από την επιδείνωση του CHIP φλεγμονώδης οστική απώλεια, η οποία ανοίγει το δρόμο για την τελική θεραπεία τέτοιων ασθενειών στους ανθρώπους».
«Το CHIP και οι παθολογικοί μηχανισμοί που περιγράψαμε σε αυτή την εργασία έχουν επιπτώσεις σε αρκετές φλεγμονώδεις διαταραχές που σχετίζονται με τη γήρανση, οι οποίες εμφανίζονται ως συννοσηρότητες», λέει ο Τριαντάφυλλος Χαβάκης από το Τεχνολογικό Πανεπιστήμιο της Δρέσδης, συν-ανώτερος συγγραφέας της μελέτης. Το αρχικό κίνητρο για αυτήν την έρευνα προήλθε από την παρατήρηση ότι το CHIP συνδέθηκε με καρδιαγγειακή νόσο, κάτι που ώθησε τον Hajishengallis και τον μεταδιδακτορικό ερευνητή Hui Wang, συν-πρώτο συγγραφέα της μελέτης, να υποθέσουν ότι το CHIP μπορεί επίσης να σχετίζεται με άλλες καταστάσεις που σχετίζονται με τη φλεγμονή.
Η κλωνική επέκταση των μεταλλαγμένων αιμοποιητικών κυττάρων του CHIP οδηγεί σε φλεγμονώδη οστική απώλεια στην περιοδοντίτιδα και την αρθρίτιδα. (Εικόνα: Credit: George Hajishengallis
Ο Hajishengallis και ο Wang επικοινώνησαν με τους συνεργάτες του UNC, οι οποίοι στη συνέχεια μπόρεσαν να διερευνήσουν αυτή τη συσχέτιση σε μια μεγάλη, βασισμένη στην κοινότητα μελέτη της περιοδοντίτιδας και της καρδιακής νόσου, μιας άλλης φλεγμονώδους κατάστασης που προκαλείται από το CHIP.
Ο Kimon Divaris, συν-πρώτος συγγραφέας της μελέτης, λέει ότι αυτή η ανάλυση «παρείχε ισχυρά επιδημιολογικά στοιχεία από μια σημαντική κοόρτη με βάση την κοινότητα». Το ζωικό μοντέλο του εργαστηρίου Hajishengallis είχε μια μετάλλαξη ανάλογη με μια κοινή ανθρώπινη μετάλλαξη DNMT3A που βρέθηκε στο CHIP. “Αυτό αποκάλυψε ότι τα ποντίκια με τη μετάλλαξη DNMT3A ανέπτυξαν περιοδοντίτιδα φυσικά και παρουσίασαν επιδεινωμένα συμπτώματα όταν η περιοδοντίτιδα και η αρθρίτιδα προκλήθηκαν πειραματικά”, λέει ο Wang.
Αυτές οι μεταλλάξεις οδήγησαν σε αύξηση των κυττάρων που διασπούν τον οστικό ιστό, υψηλότερα επίπεδα πρωτεΐνης που εμπλέκεται στη φλεγμονή και εξασθενημένη λειτουργία των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων, τα οποία κανονικά κρατούν υπό έλεγχο την ανοσολογική απόκριση. Η παρουσία της μετάλλαξης DNMT3A οδήγησε επίσης σε υπερδραστική σηματοδότηση του mTOR (μηχανιστική στόχευση της ραπαμυκίνης) – η οποία ρυθμίζει την ανάπτυξη, τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των κυττάρων – στα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα και στα προγονικά κύτταρα με μεταλλάξεις CHIP.