Ρωτήστε κάποιον τι σκέφτεται όταν ακούει τη φράση “χολικά οξέα” και μπορεί να λάβετε μερικές δυσάρεστες απαντήσεις. Ρωτήστε τον Robert Quinn, επίκουρο καθηγητή στο Τμήμα Βιοχημείας και Μοριακής Βιολογίας του Πολιτειακού Πανεπιστημίου του Μίσιγκαν που στεγάζεται στο Κολλέγιο Φυσικών Επιστημών και θα ξεκινήσετε μια συζήτηση για μερικούς από τους πιο ευέλικτους και κρίσιμους παράγοντες στο ανθρώπινο έντερο.
Τα χολικά οξέα συνδέονται με την υγεία του σώματος μας, μπορούν να λειτουργήσουν ως φάρμακα και είναι μερικά από τα καλύτερα μελετημένα μόρια στην ιστορία της βιοχημείας. Τώρα, χάρη σε λίγη γαλήνη και συνεργατικό πνεύμα, ο Κουίν και το εργαστήριό του βοήθησαν να αποκαλυφθεί ένας μέχρι πρότινος άγνωστος τρόπος με τον οποίο τα μικρόβια που ζουν στο έντερό μας βοηθούν στη δημιουργία αυτών των σημαντικών μορίων.
Αφού συνειδητοποίησαν ότι το εργαστήριο του Andrew Patterson στο Πολιτειακό Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια είχε παρόμοια ευρήματα με τους ερευνητές του MSU, οι δύο ομάδες δημοσίευσαν ξεχωριστές αλλά συμπληρωματικές εργασίες στο Nature. Μαζί, τα έγγραφα αποκαλύπτουν εκπληκτικές συνεισφορές από ένα πολύ γνωστό μικροβιακό ένζυμο.
«Υπάρχουν συνέπειες όχι μόνο για τους βιοδείκτες, αλλά για τις θεραπευτικές αγωγές που θα μπορούσαν να βοηθήσουν την υγεία του εντέρου ή να μειώσουν τη σοβαρότητα της νόσου», δήλωσε ο Doug Guzior, διδακτορικός φοιτητής στο MSU και πρώτος συγγραφέας της έκθεσης του εργαστηρίου Quinn. «Αυτές οι δύο εργασίες παρουσιάζουν πραγματικά τα φανταστικά πράγματα που συμβαίνουν όταν οι επιστήμονες συνεργάζονται», είπε ο Πάτερσον, ο οποίος είναι καθηγητής μοριακής τοξικολογίας, καθώς και βιοχημείας και μοριακής βιολογίας.
Τα μυστικά του μικροβιώματος
Τα χολικά οξέα που παράγονται στο συκώτι και αποθηκεύονται στη χοληδόχο κύστη είναι μερικά από τα πιο άφθονα μόρια στα έντερα μας. «Λειτουργούν ως απορρυπαντικά, σε αντίθεση με το σαπούνι», εξήγησε ο Κουίν. «Έτσι, όταν πίνετε το τυρί νάτσο σας ενώ παρακολουθείτε τον αγώνα, θα διαλυτοποιήσουν αυτά τα λίπη και θα σας βοηθήσουν να τα απορροφήσετε». Για δεκαετίες, ήταν κατανοητό ότι το συκώτι μας συζευγνύει τα χολικά οξέα πριν τα απελευθερώσει. Αυτό σημαίνει ότι τα ένζυμα στα ηπατικά κύτταρα θα πρόσθεταν τα αμινοξέα γλυκίνη ή ταυρίνη για να βοηθήσουν τα χολικά οξέα να κάνουν καλύτερα τη δουλειά τους.
Αυτά τα χολικά οξέα γλυκίνης και ταυρίνης έχουν μελετηθεί ήδη από τη δεκαετία του 1850 και είναι ζωτικής σημασίας για την υγεία του εντέρου μας. Όμως, σε μια εργασία του 2020, ο Κουίν και ο συνάδελφός του έδειξαν ότι τα μικρόβια μπορούσαν επίσης να συζεύξουν χολικά οξέα προσθέτοντας μια σειρά από αμινοξέα πέρα από τη γλυκίνη και την ταυρίνη. Αυτή η ανακάλυψη ήταν ένα εφαλτήριο για βαθύτερη εξερεύνηση.
Με επικεφαλής τον Guzior, ο οποίος σπουδάζει στο Τμήμα Μικροβιολογίας, Γενετικής και Ανοσολογίας του MSU, το εργαστήριο Quinn έστρεψε την προσοχή του σε ένα ένζυμο γνωστό ως υδρολάση χολικού άλατος ή BSH. Το BSH είναι ένα από τα πιο πανταχού παρόντα και καλά μελετημένα ένζυμα στο μικροβίωμα του εντέρου και ο παραδοσιακά κατανοητός ρόλος του ήταν στη διάσπαση ή την αποσύζευξη των χολικών οξέων.
Προς έκπληξή τους, οι ερευνητές του MSU διαπίστωσαν ότι τα χολικά οξέα που ανακάλυψαν το 2020 παρασκευάστηκαν στην πραγματικότητα από το ένζυμο BSH. Η ανακάλυψη έδειξε ότι το ένζυμο θα μπορούσε ουσιαστικά να δράσει αντίστροφα, παράγοντας μυριάδες μικροβιακά συζευγμένα χολικά οξέα που αυξάνουν σημαντικά την ποικιλομορφία των χολικών οξέων – και τι κάνουν.
«Διαφορετικά βακτήρια έχουν διαφορετικές ιδιότητες όταν πρόκειται για αυτήν την αντίστροφη δραστηριότητα και αυτό μπορεί να τροποποιήσει πολύ τη λειτουργία των χολικών οξέων», είπε ο Κουίν. Το εύρημα έδειξε επίσης ότι τα βακτήρια ήταν ικανά να παράγουν τα ίδια χολικά οξέα που κάποτε πίστευαν ότι ήταν αποκλειστικά προϊόντα των ανθρώπινων κυττάρων. «Είναι ένα είδος μοριακού μιμητισμού που αμφισβητεί τα επιστημονικά δόγματα», είπε ο Guzior.
“Για παράδειγμα, αν εντοπίσουμε μια αλλαγή στα προφίλ του συζευγμένου χολικού οξέος, είναι αυτή από την πλευρά του ξενιστή – ας πούμε, από μια ανωμαλία του ήπατος – ή είναι από την πλευρά των βακτηρίων;” Σε μια απόδειξη της ομαδικής εργασίας των θεσμικών οργάνων και της επιστημονικής κοινότητας, η εργασία του MSU εμφανίζεται μαζί με μια δεύτερη δημοσίευση χολικού οξέος με συγγραφέα τον Patterson.
Η κοινή ανακάλυψη και οι διπλές δημοσιεύσεις μοιάζουν με ένα ακαδημαϊκό Land-Grant Trophy—το τρόπαιο που δίνεται στην ετήσια συνάντηση των ομάδων ποδοσφαίρου MSU και Penn State—μόνο εδώ κέρδισαν και οι δύο ομάδες. Ήταν μια επιτυχία που πυροδοτήθηκε από μια αμοιβαία σύνδεση και καλό timing. Όταν ο Κουίν συνειδητοποίησε τι είχε βρει η ομάδα του, επικοινώνησε με τον πρώην μεταδιδακτορικό σύμβουλό του, τον καθηγητή Pieter Dorrestein του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Σαν Ντιέγκο. Ο Dorrestein είχε μια εκπληκτική απάντηση. Είχε λάβει παρόμοια νέα από το εργαστήριο Patterson την ίδια μέρα.
Αντί να ανταγωνίζονται για τη δημοσίευση, οι ομάδες MSU και Penn State συνδέθηκαν και συνεργάστηκαν για να δημιουργήσουν δύο σχεδόν αντικατοπτρισμένες ανακαλύψεις. «Τα δεδομένα ήταν σχεδόν αντίστροφα», είπε ο Κουίν. “Ενώ δείξαμε ότι το ένζυμο παρήγαγε αυτά τα μόρια, το εργαστήριο Patterson ανακάλυψε το ένζυμο και επέλεξε να το αναστείλει, δείχνοντας ότι τα μόρια εξαφανίστηκαν. Ήταν τέλεια συμπληρωματικά.”