Οι αναστολείς σημείων ελέγχου έχουν γίνει σημαντικά εργαλεία στο οπλοστάσιο για την καταπολέμηση του καρκίνου. Αναστέλλοντας πρωτεΐνες που φυσιολογικά περιορίζουν την ανοσολογική απόκριση, αυτά τα φάρμακα μπορούν να βοηθήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα να καταστρέψει τα καρκινικά κύτταρα. Αλλά δεν λειτουργούν σε όλους τους ασθενείς. Και τώρα μια νέα μελέτη στο Nature Immunology με επικεφαλής ερευνητές από τη Σχολή Κτηνιατρικής του Penn προτείνει έναν πιθανό λόγο για τον οποίο: Αυτά τα φάρμακα δεν μπορούν μόνο να ενθαρρύνουν τη δραστηριότητα των κυττάρων Τ που σκοτώνουν τον καρκίνο. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορούν επίσης να ενεργοποιήσουν έναν πληθυσμό από ρυθμιστικά Τ-λεμφοκύτταρα που εξυπηρετούν την χαλιναγώγηση αυτής της επίθεσης.
Λεπτομέρειες για την μελέτη
Στη μελέτη, ανοσολόγοι με επικεφαλής τον καθηγητή Penn Vet Christopher Hunter και τον διδακτορικό φοιτητή Joseph Perry ανακάλυψαν ότι η παρεμπόδιση της δραστηριότητας της πρωτεΐνης του σημείου ελέγχου PD-L1, η οποία αλληλεπιδρά με έναν υποδοχέα Τ κυττάρων PD-1, ενίσχυσε τη δραστηριότητα μιας υποομάδας Τ κυττάρων. Είναι γνωστά ως τελεστικά ρυθμιστικά Τ κύτταρα ή τελεστές Tregs. Αυτή η παρέμβαση μείωσε απροσδόκητα την ικανότητα των ποντικών να ελέγχουν μια μόλυνση από παράσιτο. Τα ευρήματα αποκαλύπτουν μια πολυπλοκότητα στο πώς το σώμα ρυθμίζει τους ρυθμιστές του ανοσοποιητικού συστήματος, λέει ο Hunter. “Αφού έχετε αυτά τα Tregs για να ελέγξετε την απόκριση των Τ κυττάρων σας, πρέπει επίσης να τα ελέγξετε”, λέει. “Είναι όπως με ένα αυτοκίνητο. Έχετε την ανάφλεξη, το γκάζι, και χρειάζεστε επίσης ένα φρένο. Το PD-1 είναι ένα φρένο όχι μόνο για τα φονικά Τ κύτταρα αλλά και για τα Tregs.”
Τα Τ κύτταρα μπορεί να είναι περισσότερο γνωστά για το ρόλο τους στην καταπολέμηση των λοιμώξεων και τη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων. Αλλά το ανοσοποιητικό σύστημα διαθέτει επίσης αρκετούς μηχανισμούς για να εξισορροπήσει αυτές τις αποκρίσεις για να αποτρέψει τη φλεγμονή εκτός ελέγχου που θα μπορούσε να βλάψει τον υγιή ιστό. Τα tregs είναι μια πτυχή αυτής της πράξης εξισορρόπησης. “Μπορείτε να σκεφτείτε τα Tregs ως τους επιθεωρητές υγείας και ασφάλειας του ανοσοποιητικού συστήματος”, λέει ο Hunter. “Είναι πραγματικά σημαντικά, αλλά μερικές φορές, όταν χρειάζεται να λάβετε μια ανοσολογική απόκριση ενάντια σε ένα παθογόνο, χρειάζεται να πάρουν πίσω μέρος. Όταν υπάρχει μόλυνση, βλέπουμε τα επίπεδα Treg να πέφτουν έτσι ώστε να μπορεί να εμφανιστεί μια απόκριση τελεστή. Αλλά ποτέ δεν καταλάβαμε τι προκαλεί αυτή τη συντριβή”.
Οι ερευνητές άρχισαν να καταλαβαίνουν περισσότερα αφού εξερεύνησαν ένα απροσδόκητο εύρημα. Ανακάλυψαν ότι, όταν μπλοκαρίστηκε η πρωτεΐνη του σημείου ελέγχου PD-L1, τα ποντίκια που είχαν μολυνθεί με Toxoplasma gondii ήταν λιγότερο αποτελεσματικά στην καταπολέμηση του παρασίτου από τα ποντίκια με μη ανασταλμένο PD-L1. “Αυτό ήταν το αντίθετο από αυτό που περιμέναμε”, λέει ο Hunter, καθώς το δόγμα θα πρότεινε ότι η παρεμπόδιση αυτού του αναστολέα σημείου ελέγχου θα επέτρεπε μια καλύτερη απόκριση των τελεστών Τ κυττάρων έναντι της μόλυνσης. Ψάχνοντας το εκπληκτικό αποτέλεσμα, ο Perry, ο Hunter και οι συνεργάτες του συνειδητοποίησαν ότι ήταν σύμφωνο με αυτό που είχαν πρόσφατα αναφέρει ορισμένοι ερευνητές του καρκίνου. Σε ορισμένους καρκίνους, οι άλλες ομάδες είχαν διαπιστώσει ότι ο αποκλεισμός του PD-L1 οδήγησε σε χειρότερα αποτελέσματα, φαινομενικά λόγω της αύξησης του πληθυσμού των Tregs που περιόριζαν τη θανάτωση καρκινικών κυττάρων.
Όταν η ομάδα υπό την ηγεσία του Penn εξέτασε το πλαίσιο μιας λοίμωξης από T. gondii, ανακάλυψε ότι το σηματοδοτικό μόριο ιντερφερόνης γάμμα ενεργοποίησε το PD-L1, το οποίο προκάλεσε ταχεία μείωση στους αριθμούς Treg. Ένας αναστολέας PD-L1 μετριάστηκε αυτό το αποτέλεσμα και σταμάτησε τη συντριβή του Treg. Αυτή η θεραπεία μείωσε τις βλαβερές συνέπειες της φλεγμονής στα ποντίκια, αλλά επίσης μείωσε την ικανότητα των Τ κυττάρων να καταπολεμούν τη μόλυνση. Ομοίως, οι Tregs μεταβλήθηκαν σε έλλειψη PD-1, του υποδοχέα που αλληλεπιδρά με το PD-L1, οδήγησε επίσης σε αύξηση της δραστηριότητας Treg. “Φαίνεται ότι η αναλογία Τ-κυττάρων τελεστών προς Treg είναι πραγματικά σημαντική”, λέει ο Hunter.
Σημασία των ευρημάτων
“Αυτά τα αποτελέσματα μας δίδαξαν ότι υπάρχει ένας μεγάλος πληθυσμός ενεργοποιημένων κυττάρων Treg θετικών για PD-1 ως φυσιολογικό μέρος της καθημερινής ζωής που συμβάλλουν στον περιορισμό του ανοσοποιητικού συστήματος”, λέει ο Perry. “Πιστεύουμε ότι αυτά τα υψηλά κύτταρα PD-1 είναι τα πιο ενεργά Tregs”, λέει ο Hunter. “Είναι ένα περίπλοκο τοπίο και είναι πιθανό ορισμένες θεραπείες αναστολέων σημείων ελέγχου να στοχεύουν κατά λάθος αυτά τα Tregs και όχι άλλα, οδηγώντας σε απροσδόκητα αποτελέσματα.” Σε συνεχείς έρευνες, ο Hunter, ο Perry και οι συνεργάτες του συνεχίζουν να εξετάζουν αυτό το μονοπάτι, καθώς και όσους εμπλέκονται σε άλλα σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού. Τα ευρήματα θα μπορούσαν να έχουν επιπτώσεις όχι μόνο στη βελτίωση των θεραπειών αναστολέων των σημείων ελέγχου του καρκίνου αλλά και στη σύλληψη νέων στρατηγικών για τη θεραπεία αυτοάνοσων ασθενειών.