Sars-Cov-2: Εκατομμύρια θάνατοι και συνεχιζόμενες ασθένειες που προκαλούνται από την πανδημία της νόσου COVID-19 έχουν ωθήσει τους επιστήμονες να αναζητήσουν νέους τρόπους κατανόησης του τρόπου με τον οποίο οι ιοί τόσο επιδέξια εισέρχονται και επαναπρογραμματίζουν τα ανθρώπινα κύτταρα. Απαιτούνται επείγουσες καινοτομίες που οδηγούν στην ανάπτυξη νέων θεραπειών, καθώς οι ιολόγοι προβλέπουν ότι μελλοντικοί θανατηφόροι ιοί και πανδημίες μπορεί να προκύψουν ξανά από την οικογένεια των κορωνοϊών.
Μια προσέγγιση για την ανάπτυξη νέων θεραπειών για τέτοιους κορωνοϊούς, συμπεριλαμβανομένου του ιού SARS-CoV-2 που προκαλεί τη νόσο COVID-19, είναι να μπλοκάρουμε τους μηχανισμούς με τους οποίους ο ιός επαναπρογραμματίζει τα κύτταρά μας και τα αναγκάζει να παράγουν περισσότερα ιικά σωματίδια. Ωστόσο, μελέτες έχουν εντοπίσει σχεδόν 1.000 ανθρώπινες πρωτεΐνες που έχουν τη δυνατότητα να συνδέονται με ιικές πρωτεΐνες, δημιουργώντας συντριπτικές προκλήσεις στον εντοπισμό ποιες από τις πολλές πιθανές αλληλεπιδράσεις είναι πιο σχετικές με τη μόλυνση. Μια πολυθεσμική συνεργασία ανέπτυξε τώρα μια εργαλειοθήκη σε μύγες φρούτων (Drosophila) για να ταξινομήσει μέσα από το σωρό των δυνατοτήτων. Ο νέος πόρος Drosophila COVID (DCR) παρέχει μια συντόμευση για την αξιολόγηση των βασικών γονιδίων SARS-CoV-2 και την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο αλληλεπιδρούν με υποψήφιες ανθρώπινες πρωτεΐνες. Επικεφαλής της μελέτης, που δημοσιεύθηκε στο Cell Reports, ήταν οι Annabel Guichard και Ethan Bier από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια του Σαν Ντιέγκο και οι Shenzhao Lu, Oguz Kanca, Shinya Yamamoto και Hugo Bellen του Baylor College of Medicine και του Texas Children’s Hospital. “Ένα καθοριστικό χαρακτηριστικό των ιών είναι η ικανότητά τους να εξελίσσονται γρήγορα – ένα χαρακτηριστικό που έχει αποδειχθεί ιδιαίτερα προκλητικό στον έλεγχο του ιού SARS-CoV-2”, δήλωσε ο Bier, καθηγητής στη Σχολή Βιολογικών Επιστημών του Σαν Ντιέγκο UC San Diego School of Biological Sciences. “Οραματιζόμαστε ότι αυτός ο νέος πόρος θα προσφέρει στους ερευνητές τη δυνατότητα να αξιολογούν γρήγορα τις λειτουργικές επιδράσεις των παραγόντων που παράγονται από αυτό το παθογόνο το οποίο εμφανίζεται μια φορά στον αιώνα καθώς και μελλοντικές φυσικές παραλλαγές.” Οι ερευνητές σχεδίασαν το DCR ως ένα ευέλικτο σύστημα ανακάλυψης. Διαθέτει μια σειρά από σειρές μύγας φρούτων που παράγουν καθεμία από τις 29 γνωστές πρωτεΐνες SARS-CoV-2 και περισσότερους από 230 από τους βασικούς ανθρώπινους στόχους τους. Ο πόρος προσφέρει επίσης περισσότερα από 300 στελέχη μυγών για την ανάλυση της λειτουργίας των αντίστοιχων στόχων ανθρώπινων ιών. «Με την αξιοποίηση των ισχυρών γενετικών εργαλείων που είναι διαθέσιμα στο σύστημα μοντέλων μύγας φρούτων, δημιουργήσαμε μια μεγάλη συλλογή αντιδραστηρίων που θα είναι δωρεάν σε όλους τους ερευνητές», είπε η Μπέλεν. «Ελπίζουμε ότι αυτά τα εργαλεία θα βοηθήσουν στη συστηματική παγκόσμια ανάλυση των in vivo αλληλεπιδράσεων μεταξύ του ιού SARS-CoV-2 και των ανθρώπινων κυττάρων σε μοριακό ιστό και επίπεδο οργάνου και θα βοηθήσουν στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών για την αντιμετώπιση των τρεχουσών και μελλοντικών προκλήσεων υγείας που μπορεί να προκύψουν από τον ιό SARS-CoV-2 και τα σχετικά μέλη της οικογένειας».
Καθώς δοκίμασαν και ανέλυσαν τη δυνατότητα του DCR, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι εννέα από τις 10 πρωτεΐνες SARS-CoV-2 γνωστές ως μη δομικές πρωτεΐνες (NSPs) που εξέφρασαν σε μύγες είχαν ως αποτέλεσμα ελαττώματα φτερών σε ενήλικες μύγες. Αυτά τα ελαττώματα μπορούν να χρησιμεύσουν ως βάση για να κατανοήσουμε πώς οι πρωτεΐνες του ιού επηρεάζουν τις πρωτεΐνες του ξενιστή για να διαταράξουν ή να επαναπροσανατολίσουν βασικές κυτταρικές διεργασίες προς όφελος του ιού. Έκαναν επίσης μια ενδιαφέρουσα παρατήρηση: μία από αυτές τις ιικές πρωτεΐνες, γνωστή ως NSP8, λειτουργεί ως ένας τύπος κόμβου, που συντονίζεται με άλλες μη δομικές πρωτεΐνες NSPs με αμοιβαία ενισχυτικό τρόπο. Η ιική πρωτεϊνη NSP8 αλληλεπίδρασε επίσης ισχυρά με πέντε από τις 24 υποψήφιες πρωτεΐνες που συνδέονται με τον άνθρωπο, σημείωσαν οι ερευνητές. Ανακάλυψαν ότι η ανθρώπινη πρωτεΐνη που παρουσίαζε τις ισχυρότερες αλληλεπιδράσεις με την NSP8 ήταν ένα ένζυμο γνωστό ως αργινυλτρανσφεράση 1 ή «ATE1». «Η ATE1 προσθέτει το αμινοξύ αργινίνη σε άλλες πρωτεΐνες για να αλλάξει τις λειτουργίες τους», είπε ο Guichard. «Ένας τέτοιος στόχος της ATE1 είναι η ακτίνη, μια βασική κυτταροσκελετική πρωτεΐνη που υπάρχει σε όλα τα κύτταρά μας». Ο Guichard σημείωσε ότι οι ερευνητές βρήκαν πολύ υψηλότερα επίπεδα τροποποιημένης με αργινίνη ακτίνης από τα κανονικά στα κύτταρα της μύγας, όταν οι πρωτεϊνες NSP8 και ATE1 παρήχθησαν μαζί. «Περίεργα, σε αυτά τα κύτταρα μύγας σχηματίστηκαν ανώμαλες δομές τύπου δακτυλίου επικαλυμμένες με ακτίνη», είπε, «και αυτές θύμιζαν παρόμοιες δομές που παρατηρήθηκαν σε ανθρώπινα κύτταρα μολυσμένα με τον ιό SARS-CoV-2». Ωστόσο, όταν στις μύγες χορηγήθηκαν φάρμακα που αναστέλλουν τη δραστηριότητα του ανθρώπινου ενζύμου ATE1, οι επιδράσεις της NSP8 μειώθηκαν σημαντικά, προσφέροντας μια πορεία προς πολλά υποσχόμενα θεραπευτικά μέσα. Ονομάζοντας τη μέθοδό τους ως πηγή «από πετά στο κρεβάτι», οι ερευνητές λένε ότι αυτά τα αρχικά αποτελέσματα είναι μόνο η κορυφή του παγόβουνου για τον έλεγχο φαρμάκων. Οκτώ από τις άλλες μη δομικές πρωτεΐνες NSP που δοκίμασαν παρήγαγαν επίσης διακριτικούς φαινοτύπους, θέτοντας τις βάσεις για τον εντοπισμό άλλων νέων υποψηφίων φαρμάκων. «Σε αρκετές περιπτώσεις, ο εντοπισμός νέων υποψηφίων φαρμάκων που στοχεύουν λειτουργικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις ιού-ανθρώπου μπορεί να αποδειχθεί πολύτιμος σε συνδυασμό με υπάρχοντα αντιιικά σκευάσματα όπως το Paxlovid», δήλωσε ο Bier. «Αυτές οι νέες ανακαλύψεις μπορεί επίσης να παρέχουν ενδείξεις για τα αίτια των διαφόρων μακροχρόνιων συμπτωμάτων COVID και στρατηγικές για μελλοντικές θεραπείες».