Το p53 είναι το πιο διάσημο γονίδιο του καρκίνου, κυρίως επειδή εμπλέκεται στην πρόκληση πάνω από το 50% όλων των μορφών καρκίνου. Όταν ένα κύτταρο χάνει το γονίδιο ρ53 – όταν το γονίδιο μεταλλάσσεται – εξαπολύει πολλές διαδικασίες που οδηγούν στην ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων και την άρνηση να πεθάνουν, τα οποία αποτελούν χαρακτηριστικά της ανάπτυξης του καρκίνου. Υπάρχουν όμως κάποιες μορφές καρκίνου, όπως ο καρκίνος των νεφρών, που είχαν λίγες μεταλλάξεις p53. Για να καταλάβουμε αν η απενεργοποίηση της οδού ρ53 μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη του καρκίνου των νεφρών, ο Haifang Yang, Ph.D., ερευνητής του Κέντρου Καρκίνου Sidney Kimmel-Jefferson Health, εξέτασε τα γονίδια του καρκίνου του νεφρού για αλληλεπιδράσεις με το p53.
Οι παλαιότερες έρευνες διαπίστωσαν ότι το PBRM1 – το δεύτερο πιο μεταλλαγμένο γονίδιο στον καρκίνο των νεφρών – θα μπορούσε να αλληλεπιδράσει με το ρ53. Ωστόσο, άλλοι ερευνητές δεν ήταν σε θέση να αποδείξουν οριστικά ότι ήταν πραγματικά ένας σημαντικός μηχανισμός στον καρκίνο των νεφρών. Αντί να κοιτάξουμε την ίδια την πρωτεΐνη p53, ο πρώτος συγγραφέας Weijia Cai, ένα postdoc στο εργαστήριο του Δρ Yang και άλλοι συνεργάτες, εξέτασε μια ενεργοποιημένη έκδοση του p53, που είναι γεμάτη με έναν πρόσθετο χημικό δείκτη – μια ομάδα ακετυλίου – σε πολλά συγκεκριμένα σημεία.
Σε μια εργασία που δημοσιεύθηκε στο Nature Communications, ο Δρ. Yang, βοηθός καθηγητής Παθολογίας, Ανατομίας και Κυτταρικής Βιολογίας του Jefferson, εξέτασε εάν το PBRM1 μπορεί να είναι «αναγνώστης» ή μεταφραστής του ενεργοποιημένου p53. Παρατήρησαν – με τη βοήθεια διάφορων βιοχημικών και μοριακών εξετάσεων που χρησιμοποίησαν τόσο ανθρώπινες κυτταρικές γραμμές καρκίνου όσο και δείγματα όγκου ποντικού και ανθρώπου – ότι το PBRM1 χρησιμοποιεί τη μονάδα του 4 για σύνδεση με το ρ53 αλλά μόνο με την ενεργοποιημένη μορφή του με την ομάδα ακετυλίου ένα συγκεκριμένο σημείο. Οι σημειακές μεταλλάξεις που προέρχονται από όγκο στη βρωμοδαίνη 4 μπορούν να διαταράξουν αυτήν την αλληλεπίδραση και το προκύπτον μεταλλαγμένο PBRM1 χάνει την ικανότητά του να καταστέλλει την ανάπτυξη του όγκου.
Η έρευνα υποδηλώνει ότι το δεύτερο πιο μεταλλαγμένο γονίδιο στον καρκίνο των νεφρών συνδέεται στενά με μια καλά μελετημένη και κατανοητή οδό καρκίνου. Επειδή το PBRM1 υπάρχει σε άλλους κυτταρικούς τύπους και καρκίνους, αυτό το εύρημα μπορεί να εφαρμοστεί και σε άλλους καρκίνους. «Αυτό μας δείχνει ότι παρόλο που η ρ53 δεν μεταλλάσσεται άμεσα σε πολλούς καρκίνους των νεφρών, ο καρκίνος εξακολουθεί να διαταράσσει τη διαδρομή του ρ53 για να προκαλέσει την έναρξη και την ανάπτυξη του καρκίνου, γεγονός που υποδηλώνει ότι μπορεί να υπάρχει ένα θεραπευτικό παράθυρο για φάρμακα που ενεργοποιούν την οδό ρ53 μπορεί να επηρεάσει κατά προτίμηση τους όγκους των νεφρών που έχουν ελαττωματικό PBRM1, ενώ παράλληλα προστατεύουν τους φυσιολογικούς ιστούς “, λέει ο Δρ. Yang. Τα επόμενα βήματα για την έρευνα είναι να προσδιοριστεί το φάρμακο ή τα φάρμακα και το θεραπευτικό παράθυρο. Οι ερευνητές σκοπεύουν επίσης να προσδιορίσουν αν μπορούν να συνδυαστούν με άλλες γνωστές θεραπευτικές ουσίες και επίσης να διερευνήσουν ποιοι γονότυποι όγκων νεφρών είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν στη θεραπεία.