Καρκινικά κύτταρα πάγκρεας: Τα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος αποτρέπουν την πείνα σηματοδοτώντας στα νεύρα, τα οποία αναπτύσσονται σε πυκνούς όγκους και εκκρίνουν θρεπτικά συστατικά. Αυτό είναι το εύρημα μιας μελέτης με πειράματα σε καρκινικά κύτταρα, ποντίκια και δείγματα ανθρώπινων ιστών που δημοσιεύθηκαν στο Cell. Η μελέτη εξετάζει το αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος των πόρων (PDAC), τον πιο θανατηφόρο καρκίνο του παγκρέατος με ποσοστό επιβίωσης πέντε ετών κάτω του 10%. Τέτοιοι όγκοι ενθαρρύνουν την ανάπτυξη πυκνού ιστού που πιέζει τα αιμοφόρα αγγεία, μειώνοντας την παροχή θρεπτικών ουσιών όπως η σερίνη. Αυτό το αμινοξύ χρησιμοποιείται ως δομικό στοιχείο για τις πρωτεΐνες και απαιτείται για τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων.
Με επικεφαλής ερευνητές από την NYU Grossman School of Medicine, το Τμήμα Ογκολογίας Ακτινοβολίας στο NYU Langone Health και το Κέντρο Καρκίνου Perlmutter, η νέα μελέτη διαπίστωσε ότι τα πεινασμένα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος εκκρίνουν μια πρωτεΐνη που ονομάζεται αυξητικός παράγοντας νεύρων, η οποία στέλνει σήματα σε επεκτάσεις νευρικών κυττάρων , καθοδηγώντας τους να αναπτυχθούν βαθιά σε όγκους. Οι ερευνητές διαπίστωσαν περαιτέρω ότι τέτοιες επεκτάσεις, που ονομάζονται άξονες, εκκρίνουν σερίνη, η οποία διασώζει καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος από την πείνα και αποκαθιστά την ανάπτυξή τους.
“Η μελέτη μας προσφέρει περισσότερες αποδείξεις ότι οι καρκίνοι του παγκρέατος είναι αξιοσημείωτοι μεταβολικοί καθαριστές, γεγονός που συμβάλλει στη θνησιμότητά τους”, λέει ο αντίστοιχος συγγραφέας Alec Kimmelman, MD, Ph.D., ο Πρόεδρος του Τμήματος Ογκολογίας Ακτινοβολίας στο NYU Langone . «Η ικανότητα των νεύρων να διοχετεύουν θρεπτικά συστατικά από την κυκλοφορία του αίματος στο πιο αυστηρό μικροπεριβάλλον του όγκου του παγκρέατος είναι μια συναρπαστική προσαρμογή και θα μπορούσε να οδηγήσει σε θεραπευτικές προσεγγίσεις που παρεμβαίνουν σε αυτή τη μοναδική ευελιξία».
Η μελέτη διαπίστωσε ότι τα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος που λιμοκτονούν τη σερίνη επωφελούνται από τη διαδικασία με την οποία οι κλώνοι RNA (mRNA), αντίγραφα των οδηγιών DNA, μεταφράζονται σε πρωτεΐνες. Οι ραχοκοκαλιά των μοριακών κλώνων mRNA, που ονομάζονται βάσεις, αποκωδικοποιούνται σε αμινοξέα χρησιμοποιώντας μονάδες τριών βάσεων που ονομάζονται κωδικόνια. Οι κυτταρικές μηχανές που ονομάζονται ριβοσώματα διαβάζουν κάθε κωδικόνιο καθώς συνδέουν τα αμινοξέα μαζί με τη σωστή σειρά, αλλά τα ριβοσώματα σταματούν εάν υπάρχει έλλειψη διαθέσιμων αμινοξέων.
Παραδόξως, η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε ότι τα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος που είχαν λιμοκτονούν σερίνη επιβραδύνουν σημαντικά τον ρυθμό με τον οποίο δύο από τα έξι κωδικόνια σερίνης (TCC και TCT), αλλά όχι και τα έξι, όπως υποτίθεται, μεταφράζονται σε αλυσίδες αμινοξέων. Σε καταστάσεις με λιμοκτονία, αυτή η μεταβλητότητα επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα να ελαχιστοποιήσουν την παραγωγή ορισμένων πρωτεϊνών (για να διατηρήσουν τα αποθέματα ενέργειας κατά την πείνα), αλλά συνεχίζουν να χτίζουν πρωτεΐνες προσαρμοσμένες στο στρες όπως ο αυξητικός παράγοντας νεύρων (NGF), ο οποίος τυχαίνει να κωδικοποιείται από λίγα TCC και κωδικόνια TCT. Ο NGF και άλλοι παράγοντες είναι γνωστό ότι ενθαρρύνουν τα νεύρα να αναπτυχθούν σε όγκους του παγκρέατος και επίσης να αυξήσουν την ανάπτυξη του όγκου. Η τρέχουσα μελέτη είναι η πρώτη που δείχνει ότι οι άξονες, οι επεκτάσεις νευρωνικών κυττάρων που μεταδίδουν τα σήματά τους, παρέχουν μεταβολική υποστήριξη στα καρκινικά κύτταρα εκκρίνοντας σερίνη σε περιοχές με έλλειψη θρεπτικών ουσιών, λένε οι συγγραφείς.
Η νέα δημοσίευση είναι μία από τις πολλές ερευνητές της Perlmutter τα τελευταία χρόνια που περιγράφει τους τρόπους με τους οποίους τα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος βρίσκουν ενέργεια. Μια μελέτη του 2016 αποκάλυψε ότι τέτοια κύτταρα στέλνουν σήματα σε γειτονικά αστρικά κύτταρα, αναγκάζοντάς τα να σπάσουν τα δικά τους κύτταρα σε δομικά στοιχεία που μπορούν να χρησιμοποιηθούν από όγκους. Στη συνέχεια, μια μελέτη τον Δεκέμβριο του 2019 διαπίστωσε ότι τα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος εισβάλλουν επίσης σε μια διαδικασία που ονομάζεται μακρο-κυττάρωση, την οποία χρησιμοποιούν τα φυσιολογικά κύτταρα για να τραβήξουν θρεπτικά μέσα από τις εξωτερικές τους μεμβράνες. Είναι ενδιαφέρον ότι η νέα εργασία διαπίστωσε ότι τα κύτταρα των αστεροειδών και η μακρο-κυτταρίτιδα δεν μπορούν να παρέχουν αρκετή σερίνη για να αναπτυχθούν αυτά τα καρκινικά κύτταρα και ότι απαιτείται αξονική παράδοση.
Σε μια ματιά των πιθανών μελλοντικών εφαρμογών για τη μελέτη, ποντίκια με όγκους PDAC που έλαβαν δίαιτες χωρίς σερίνη είδαν 50% βραδύτερη ανάπτυξη όγκου. Για να ξεπεράσουν αυτό που μόνο η δίαιτα θα μπορούσε να επιτύχει, οι ερευνητές εμπόδισαν επίσης τη στρατολόγηση αξόνων σε όγκους PDAC χρησιμοποιώντας ένα φάρμακο που έχει ήδη εγκριθεί από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων που ονομάζεται LOXO-101. Το φάρμακο εμποδίζει την ενεργοποίηση μιας πρωτεΐνης υποδοχέα στην επιφάνεια των νευρώνων που αλληλεπιδρά με τον αυξητικό παράγοντα των νεύρων (που ονομάζεται επίσης TRK-A), αναστέλλοντας έτσι την ικανότητα των νευρώνων να στέλνουν τους άξονες τους σε όγκους.
Το φάρμακο μόνο του δεν επιβράδυνε την αύξηση του όγκου PDAC σε ποντίκια, λένε οι συγγραφείς, αλλά το επιβράδυνε κατά 50% επιπλέον όταν συνδυάστηκε με δίαιτα χωρίς σερίνη, σε σύγκριση με τη δίαιτα μόνο. Αυτό υποδηλώνει ότι τα νεύρα ήταν απαραίτητα για την υποστήριξη της ανάπτυξης κυττάρων PDAC σε περιοχές όγκου που στερούνται σερίνης, λένε οι ερευνητές. “Καθώς οι αναστολείς TRK έχουν εγκριθεί στη θεραπεία ορισμένων καρκίνων, ενδέχεται να έχουν αξία σε συνδυασμό με δίαιτα χαμηλής σερίνης μετά από χειρουργική επέμβαση στο ίσως το 40% των ασθενών με όγκους PDAC που δεν μπορούν να κάνουν σερίνη”, δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Robert Banh , μεταδιδακτορικός μελετητής στο εργαστήριο του Kimmelman.