Οι επιστήμονες της Weill Cornell Medicine ανέπτυξαν ένα καινοτόμο μοντέλο ανθρώπινου νευρώνα που προσομοιώνει σθεναρά την εξάπλωση των συσσωματωμάτων πρωτεΐνης tau στον εγκέφαλο – μια διαδικασία που οδηγεί στη γνωστική έκπτωση στη νόσο του Αλτσχάιμερ και στη μετωποκροταφική άνοια. Αυτό το νέο μοντέλο οδήγησε στον εντοπισμό νέων θεραπευτικών στόχων που θα μπορούσαν ενδεχομένως να εμποδίσουν την εξάπλωση της ταυ. Η προκλινική μελέτη, που δημοσιεύθηκε στις 5 Απριλίου στο Cell, αποτελεί σημαντική πρόοδο στην έρευνα για τη νόσο Αλτσχάιμερ.
«Προς το παρόν, καμία θεραπεία δεν μπορεί να σταματήσει την εξάπλωση των συσσωματωμάτων tau στον εγκέφαλο ασθενών με νόσο Αλτσχάιμερ», δήλωσε ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης, Δρ Λι Γκαν. “Το μοντέλο μας ανθρώπινου νευρώνα της εξάπλωσης tau ξεπερνά τους περιορισμούς των προηγούμενων μοντέλων και έχει αποκαλύψει πιθανούς στόχους για την ανάπτυξη φαρμάκων που ήταν προηγουμένως άγνωστοι.”
Τα ανθρώπινα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα μπορούν να αναπτυχθούν σε οποιοδήποτε κύτταρο του σώματος και μπορούν να πεισθούν να γίνουν νευρώνες για να μοντελοποιήσουν εγκεφαλικές ασθένειες σε ένα εργαστηριακό πιάτο. Ωστόσο, ήταν σχεδόν αδύνατο να μοντελοποιηθεί η διάδοση του ταυ σε αυτούς τους νεαρούς νευρώνες, καθώς η διάδοση του ταυ απαιτεί δεκαετίες σε γερασμένους εγκεφάλους.
Η ομάδα του Δρ. Γκαν χρησιμοποίησε την τεχνολογία CRISPR για να τροποποιήσει τα γονιδιώματα των ανθρώπινων βλαστοκυττάρων, ωθώντας τα να εκφράσουν μορφές ταυ που σχετίζονται με άρρωστους γερασμένους εγκεφάλους. «Αυτό το μοντέλο έχει αλλάξει το παιχνίδι, προσομοιώνοντας την εξάπλωση του ταυ στους νευρώνες μέσα σε λίγες εβδομάδες – μια διαδικασία που συνήθως θα διαρκούσε δεκαετίες στον ανθρώπινο εγκέφαλο», είπε ο Δρ.
Στην προσπάθειά τους να σταματήσουν τη διάδοση του ταυ, η ομάδα του Δρ. Γκαν χρησιμοποίησε τον έλεγχο CRISPRi για να απενεργοποιήσει χίλια γονίδια για να εξακριβώσει το ρόλο τους στην εξάπλωση του ταυ. Ανακάλυψαν 500 γονίδια που έχουν σημαντικό αντίκτυπο στην αφθονία ταυ. «Η τεχνολογία CRISPRi μάς επέτρεψε να χρησιμοποιήσουμε αμερόληπτες προσεγγίσεις για να αναζητήσουμε στόχους φαρμάκων, χωρίς να περιοριζόμαστε σε ό,τι αναφέρθηκε προηγουμένως από άλλους επιστήμονες», δήλωσε ένας από τους κύριους συγγραφείς της μελέτης Celeste Parra Bravo, υποψήφια διδάκτορας νευροεπιστήμης στο Weill Cornell Graduate School of Medical.
Μια ανακάλυψη περιλαμβάνει τον καταρράκτη UFMylation, μια κυτταρική διαδικασία που περιλαμβάνει τη σύνδεση μιας μικρής πρωτεΐνης που ονομάζεται UFM1 σε άλλες πρωτεΐνες. Η σύνδεση αυτής της διαδικασίας με την εξάπλωση ταυ ήταν προηγουμένως άγνωστη. Μεταθανάτιες μελέτες σε εγκεφάλους ασθενών με νόσο Αλτσχάιμερ διαπίστωσαν ότι η UFMylation μεταβάλλεται και η ομάδα βρήκε επίσης σε προκλινικά μοντέλα ότι η αναστολή του ενζύμου που απαιτείται για την UFMylation εμποδίζει τη διάδοση του tau στους νευρώνες.
«Είμαστε ιδιαίτερα ενθαρρυμένοι από την επιβεβαίωση ότι η αναστολή της UFMylation εμπόδισε την εξάπλωση της ταυ τόσο σε ανθρώπινους νευρώνες όσο και σε μοντέλα ποντικών», δήλωσε ο συν-συγγραφέας της εργασίας Δρ. Shiaoching Gong, αναπληρωτής καθηγητής έρευνας στις νευροεπιστήμες στο Appel Institute στο Weill Cornell Medicine.
Πολλές θεραπείες για τη νόσο του Αλτσχάιμερ αρχικά δείχνουν πολλά υποσχόμενες σε μοντέλα ποντικών, αλλά δεν πετυχαίνουν σε κλινικές δοκιμές, είπε ο Δρ Γκαν. Με το νέο μοντέλο ανθρώπινων κυττάρων, είναι αισιόδοξη για την πορεία που ακολουθεί. «Οι ανακαλύψεις μας στους ανθρώπινους νευρώνες ανοίγουν την πόρτα στην ανάπτυξη νέων θεραπειών που θα μπορούσαν πραγματικά να κάνουν τη διαφορά για όσους υποφέρουν από αυτή την καταστροφική ασθένεια».