Νέα Μέθοδος: Ο καρκίνος του μαστού είναι ο πιο κοινός καρκίνος στις γυναίκες παγκοσμίως και ο δεύτερος πιο κοινός καρκίνος συνολικά. Αν και μπορεί τώρα να αντιμετωπιστεί με φάρμακα, πολλά από αυτά τα φάρμακα σταματούν μυστηριωδώς μετά από κάποιο χρονικό διάστημα να έχουν αποτέλεσμα, προκαλώντας υποτροπή. Τώρα, μια ομάδα ερευνητών από το Ινστιτούτο Επιστήμης του Καρκίνου της Σιγκαπούρης (CSI Singapore) στο Εθνικό Πανεπιστήμιο της Σιγκαπούρης (NUS), το Ινστιτούτο Γονιδιώματος της Σιγκαπούρης (GIS) στο πλαίσιο του Οργανισμού Επιστήμης, Τεχνολογίας και Έρευνας (A * STAR) μαζί με τους διεθνείς ερευνητικούς συνεργάτες της στη Δανία ανακάλυψαν γιατί συμβαίνει αυτό. Υπάρχουν συχνά πολλές μοριακές οδοί που διεγείρουν την ανάπτυξη του καρκίνου και οι περισσότερες στοχευμένες θεραπείες επηρεάζουν μόνο μία μοριακή οδό. Η ανθεκτικότητα στα φάρμακα αναπτύσσεται συχνά λόγω της «διάσωσης» από την άλλη καρκινική οδό στην οποία δεν στοχεύει η φαρμακευτική αγωγή.
Οι ερευνητές βρήκαν μια λύση για τη χορήγηση ενός επιπλέον φαρμάκου που ελέγχει τη δεύτερη οδό.
Η ομάδα, με επικεφαλής τον καθηγητή Lee Soo Chin από το CSI Singapore και την Ιατρική Σχολή NUS Yong Loo Lin και τον καθηγητή Yu Qiang από το GIS, επικεντρώθηκε σε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται HER2 (ανθρώπινος επιδερμικός υποδοχέας αυξητικού παράγοντα 2), η οποία, όταν υπάρχει σε υπερβολικές ποσότητες, διεγείρει καρκινική ανάπτυξη των κυττάρων του μαστού. Τα φάρμακα που στοχεύουν την πρωτεΐνη HER2 είναι αποτελεσματικά έναντι των κυττάρων καρκίνου του μαστού που υπερεκφράζουν την HER2, αλλά αυτά τα φάρμακα τελικά καθίστανται αναποτελεσματικά και οι επιστήμονες δεν ήξεραν γιατί. Αποκρυπτογράφηση των ανθεκτικών μηχανισμών του καρκίνου του μαστού στη θεραπεία στόχευσης HER2.
Οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν υπάρχοντα δεδομένα από μια βιοχημική βάση δεδομένων και δείγματα όγκων από 29 ασθενείς που συμμετείχαν σε κλινική δοκιμή που διεξήχθη στο NCIS, στο μηδέν σε μια ενζυμική υπομονάδα που ονομάζεται PPP2R2B (σερίνη / θρεονίνη-πρωτεΐνη φωσφατάση 2Α 55 kDa ρυθμιστική υπομονάδα Β beta ισομορφή) η οποία φάνηκε να έχει έλλειψη από καρκινικά κύτταρα κάθε φορά που τα φάρμακα που στόχευαν την HER2 απέτυχαν να λειτουργήσουν. Η ερευνητική ομάδα ανακάλυψε ότι η ενζυμική υπομονάδα PPP2R2B καταστέλλει τον καρκίνο κάνοντας χημικές τροποποιήσεις σε ένα μονοπάτι σηματοδότησης που ονομάζεται PI3K / AKT / mTOR. Όταν υπάρχει έλλειψη της PPP2R2B, η στοχευμένη με την πρωτεϊνη HER2 θεραπεία δεν φαίνεται να την καταστέλει και ο καρκίνος εξαπλώνεται.
Χρησιμοποιώντας ένα φάρμακο για να βοηθήσουμε ένα άλλο
Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι ένα άλλο ένζυμο, το EZH2 (ενισχυτής του ομολόγου zeste 2), ήταν υπεύθυνο για την καταστολή της δραστηριότητας της PPP2R2B. Διαπίστωσαν ότι ένα κλινικά διαθέσιμο φάρμακο που ονομάζεται EPZ-6348 είναι ικανό να μπλοκάρει τη δραστηριότητα του EZH2, επιτρέποντας τόσο στα φάρμακα της PPP2R2B όσο και στα φάρμακα της αντι-HER2 να συνεχίσουν τη δουλειά τους στην καταστολή του καρκίνου. Ο καθηγητής Lee, ο οποίος είναι επίσης επικεφαλής & ανώτερος σύμβουλος στο Τμήμα Αιματολογίας – Ογκολογίας στο NCIS, δήλωσε: “Ο καρκίνος του μαστού HER2 + αποτελείται από το 20% έως 25% όλων των καρκίνων του μαστού. Εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη σηματοδότηση της πρωτεϊνης HER2 και αντιμετωπίζεται παραδοσιακά με φάρμακα με ειδικά στόχο τη σηματοδότηση της πρωτεΐνης HER2. Παρά την αρχική αποτελεσματικότητα, η αντίσταση στη θεραπεία κατά της HER2 αναπτύσσεται σχεδόν πάντα σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο οι οποίοι τελικά θα υποκύψουν στην ασθένεια.
Αυτή η μελέτη παρέχει πληροφορίες σχετικά με το γιατί τα φάρμακα κατά της HER2 τελικά αποτυγχάνουν και προσφέρει μια λύση για την αποκατάσταση της ευαισθησίας στη θεραπεία κατά της HER2, η οποία μπορεί να παρατείνει την επιβίωση των ασθενών”. Ο καθηγητής Yu, ανώτερος ηγέτης της ομάδας στο GIS, πρόσθεσε, “Η μελέτη ανακάλυψε έναν νέο τρόπο με τον οποίο τα καρκινικά κύτταρα αναπτύσσουν αντοχή στα φάρμακα κατά της HER2. Δεδομένου ότι το ένα τρίτο της πρωτεΐνης HER2 και των κυττάρων του καρκίνου του μαστού έχουν χαμηλά επίπεδα PPP2R2B, προβλέπουμε ότι αυτοί οι ασθενείς με καρκίνο μπορεί να επωφεληθούν από την προσθήκη αναστολέα EZH2 στη θεραπεία κατά της HER2.” Τα ευρήματα δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Nature Communications στις 18 Νοεμβρίου 2020.