Σε μια νέα μελέτη, η ομάδα του Johan Auwerx στο School of Life Sciences του EPFL έκανε την πρώτη σύνδεση μεταξύ της μυϊκής δυστροφίας και των σφιγγολιπιδίων, μιας ομάδας βιοενεργών λιπιδίων. Η μελέτη δημοσιεύεται στο Science Advances. Η μυϊκή δυστροφία είναι ένας γενικός όρος για ασθένειες όπου οι γονιδιακές μεταλλάξεις οδηγούν σε προοδευτική αδυναμία και διάσπαση των σκελετικών μυών. Περίπου οι μισές από όλες τις περιπτώσεις μυϊκής δυστροφίας αφορούν τη μυϊκή δυστροφία Duchenne (DMD). Προκύπτει από μια μετάλλαξη του γονιδίου που κωδικοποιεί τη δυστροφίνη, μια πρωτεΐνη που υποστηρίζει τη μυϊκή δομή αγκυροβολώντας τον κυτταροσκελετό των μυϊκών κυττάρων με το κυτταρόπλασμά τους, το σαρκόλημμα.
Οι μεταλλάξεις της δυστροφίνης επηρεάζουν διάφορες βιολογικές οδούς προκαλώντας τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της μυϊκής δυστροφίας Duchenne:
- μειωμένη ακεραιότητα της μεμβράνης των κυττάρων
- ανώμαλη ομοιόσταση ασβεστίου
- χρόνια φλεγμονή,
- ίνωση
- μειωμένη αναδιαμόρφωση ιστών
Σύνδεση με τα σφιγγολιπίδια
Τα σφιγγολιπίδια ανακαλύφθηκαν το 1870 και πήραν το όνομά τους από τη διάσημη Σφίγγα. Πρόκειται για μια ομάδα βιοενεργών λιπιδίων που πιστεύεται ότι εμπλέκονται στη σηματοδότηση των κυττάρων και, παραδόξως, πολλά από τα συμπτώματα που υπάρχουν στο DMD. Ως εκ τούτου, οι ερευνητές ρώτησαν εάν η σύνθεση των σφιγγολιπιδίων μπορεί να μεταβληθεί στο DMD – και εάν ναι, εάν μπορούν να εμπλέκονται αιτιολογικά στην παθογένεση του DMD. Για να απαντήσουν σε αυτό, οι ερευνητές μελέτησαν ένα μοντέλο μυϊκής δυστροφίας σε ποντίκια. Ο αποκλεισμός των σφιγγολιπιδίων εξουδετερώνει το DMD
Πρώτον, βρήκαν ότι τα ποντίκια με DMD παρουσιάζουν συσσώρευση ενδιάμεσων βιοσύνθεσης σφιγγολιπιδίων. Αυτό ήταν ήδη μια ένδειξη ότι ο μεταβολισμός των σφιγγολιπιδίων είναι ασυνήθιστα αυξημένος στο πλαίσιο της μυϊκής δυστροφίας.
Στη συνέχεια, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν την ένωση μυριοσίνη για να μπλοκάρουν ένα από τα βασικά ένζυμα της οδού σύνθεσης σφιγγολιπιδίων de novo. Η αναστολή της σύνθεσης σφιγγολιπιδίων εξουδετέρωσε την απώλεια μυϊκής λειτουργίας που σχετίζεται με το DMD στα ποντίκια. Σκάβοντας βαθύτερα, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η μυριοσίνη σταθεροποίησε τον κύκλο εργασιών του μυϊκού ασβεστίου και ανέστρεψε την ίνωση στο διάφραγμα και τον καρδιακό μυ. Ταυτόχρονα, η παρεμπόδιση της σύνθεσης των σφιγγολιπιδίων μείωσε επίσης τη φλεγμονή που σχετίζεται με το DMD στους μύες μετακινώντας τα κύτταρα του ανοσοποιητικού μακροφάγου από την προφλεγμονώδη κατάστασή τους και ωθώντας τα προς μια αντιφλεγμονώδη κατάσταση.
Σημασία των ευρημάτων
“Η μελέτη μας προσδιορίζει την αναστολή της σύνθεσης σφιγγολιπιδίων, στοχεύοντας πολλαπλά παθογενετικά μονοπάτια, ταυτόχρονα, ως ισχυρό υποψήφιο για τη θεραπεία μυϊκών δυστροφιών”, αναφέρουν οι συγγραφείς. Η μελέτη ακολουθεί μια άλλη εργασία σχετικά με τη γήρανση των μυών από την ομάδα του Auwerx, που δείχνει την επίδραση της άσκησης σε μη κωδικοποιητικά γονίδια RNA στους σκελετικούς μυς. Η επιδείνωση της γήρανσης των μυών οδηγεί σε μια ασθένεια που ονομάζεται σαρκοπενία, η οποία χαρακτηρίζεται από σημαντικά μειωμένη μυϊκή μάζα και μυϊκή λειτουργία σε ηλικιωμένα άτομα. Οι ερευνητές του EPFL ανακάλυψαν το μακρύ μη κωδικοποιητικό RNA “CYTOR” και διερεύνησαν τον ρόλο του στους σαρκοπενικούς μύες των τρωκτικών, των σκουληκιών και των ανθρώπινων κυττάρων. Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο Science Translational Medicine.