Μηνιγγικά Στρώματα: Επιστήμονες του Ινστιτούτου Νευροανοσολογίας και Έρευνας για την Πολλαπλή Σκλήρυνση του Πανεπιστημιακού Ιατρικού Κέντρου του Γκέτινγκεν ανακάλυψαν ότι τα παθογόνα ανοσοποιητικά κύτταρα χρησιμοποιούν τα εσωτερικά, μαλακά στρώματα των μηνίγγων, αλλά όχι το εξωτερικό σκληρό στρώμα, για να εισβάλουν στο νευρικό σύστημα και να προκαλέσουν καταστροφική φλεγμονή. Οι μήνιγγες εμπλέκονται σημαντικά στη διαδικασία της νόσου της σκλήρυνσης κατά πλάκας (ΣΚΠ). Σε αυτή τη χρόνια φλεγμονώδη νόσο του κεντρικού νευρικού συστήματος, ειδικά ανοσοποιητικά κύτταρα επιτίθενται λανθασμένα στον εγκεφαλικό ιστό του ίδιου του ασθενούς.
Οι μήνιγγες όχι μόνο χρησιμεύουν ως πύλη εισόδου των αυτοκαταστροφικών κυττάρων στον εγκέφαλο, αλλά είναι επίσης το σημείο όπου τα κύτταρα πυροδοτούν την αυτοκαταστροφική επίθεση και τη συνεχίζουν μόνιμα. Ο ρόλος που διαδραματίζουν τα διάφορα στρώματα των μηνίγγων σε αυτή τη διαδικασία ήταν προηγουμένως ασαφής.
Μια ομάδα ερευνητών του Ινστιτούτου Νευροανοσολογίας και Έρευνας για την Πολλαπλή Σκλήρυνση του Πανεπιστημιακού Ιατρικού Κέντρου του Γκέτινγκεν (UMG), με επικεφαλής την καθηγήτρια Dr. Francesca Odoardi και τον καθηγητή Dr. Alexander Flügel, κατάφερε τώρα να δείξει ότι υπάρχει σαφής κατανομή των ρόλων στη διαδικασία της νόσου της σκλήρυνσης κατά πλάκας μεταξύ των μηνίγγων.
Αντίθετα με το αναμενόμενο, σχεδόν αποκλειστικά τα εσωτερικά στρώματα των μηνίγγων που γειτνιάζουν με τον εγκέφαλο εμπλέκονται στην αυτοάνοση επίθεση στον εγκέφαλο.
Οι εξωτερικές, στην πραγματικότητα “φιλικές προς το ανοσοποιητικό σύστημα”, σκληρές μήνιγγες (σκληρή μήνιγγα), από την άλλη πλευρά, αποκλείονται πρακτικά από τη φλεγμονώδη διαδικασία.
Τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν στις 30 Ιουνίου 2022 στην ηλεκτρονική έκδοση του περιοδικού Nature Neuroscience.
Σημασία των αποτελεσμάτων και προοπτικές για μια πιθανή θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας
“Αυτά τα ερευνητικά αποτελέσματα είναι σημαντικά για την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο πυροδοτούνται οι αυτοάνοσες διαδικασίες”, λέει η καθηγήτρια Dr. Francesca Odoardi, μία από τους επικεφαλής συγγραφείς της δημοσίευσης.
Η ίδια συνεχίζει: : “Η συμπεριφορά των Τ-κυττάρων που προκαλούν τη νόσο στα αιμοφόρα αγγεία των διαφόρων στρωμάτων του εγκεφάλου δείχνει πολύ καθαρά ότι η διαπερατότητα του αιμοφόρου αγγείου δεν είναι καθοριστική για την προσκόλληση και τη μετανάστευση των Τ-κυττάρων. Ο καθοριστικός παράγοντας είναι μάλλον η παρουσία κατάλληλων μορίων προσκόλλησης με τα οποία τα Τ-κύτταρα μπορούν να προσκολληθούν στο τοίχωμα του αγγείου”.
Τα αποτελέσματα της μελέτης παρέχουν επίσης νέες γνώσεις σχετικά με τη λειτουργία του φραγμού του κεντρικού νευρικού συστήματος.
Σύμφωνα με αυτά, τα κύτταρα-καθαριστές των μαλακών μηνίγγων φαίνεται να είναι πολύ αποτελεσματικά στο να εξασφαλίζουν ότι οι πρωτεΐνες του εγκεφάλου ή τα θραύσματά τους απορροφώνται και “απορρίπτονται” τοπικά.
Δεν εισέρχονται στις σκληρές μήνιγγες και δεν φθάνουν στους λεμφαδένες μέσω των λεμφαγγείων τους.
“Η κατανομή των εγκεφαλικών πρωτεϊνών περιορίζεται έτσι αυστηρά στον εγκέφαλο και στις αμέσως παρακείμενες μήνιγγες, τουλάχιστον στην υγιή κατάσταση. Οι μαλακές μήνιγγες λειτουργούν προφανώς ως ένα είδος φίλτρου που περιορίζει τη μετάδοση των απελευθερούμενων εγκεφαλικών πρωτεϊνών”, εξηγεί ο καθηγητής Odoardi. Αυτό καθιστά τον εγκέφαλο λιγότερο “ορατό” στο ανοσοποιητικό σύστημα και έτσι συνήθως προστατεύεται καλύτερα από αυτοάνοσες αντιδράσεις.
“Στην περίπτωση της νόσου, οι μαλακοί μήνιγγες και ο παρακείμενος εγκεφαλικός ιστός επηρεάζονται τότε επίσης κατά κύριο λόγο από την αυτοάνοση φλεγμονή”, προσθέτει ο καθηγητής Dr. Flügel, άλλος κύριος συγγραφέας της δημοσίευσης.
“Οι θεραπευτικές προσπάθειες για τον περιορισμό της αυτοάνοσης φλεγμονής θα πρέπει επομένως να κατευθύνονται ιδιαίτερα στις μαλακές μηνίγγες και στον εγκεφαλικό ιστό. Οι σκληρέ μήνιγγες και τα λεμφαγγεία τους, από την άλλη πλευρά, δεν θα πρέπει να θεωρούνται στόχος προτεραιότητας”.
Οι μήνιγγες, οι οποίες αποτελούνται από διάφορα στρώματα, προστατεύουν τον εγκέφαλο από βλαβερές επιδράσεις. Παρέχουν μηχανική υποστήριξη στον ευαίσθητο εγκεφαλικό ιστό και του επιτρέπουν να αμύνεται έναντι παθογόνων μικροοργανισμών.
Ο ίδιος ο εγκεφαλικός ιστός σφραγίζεται από έναν εξειδικευμένο αιματοεγκεφαλικό φραγμό και πρακτικά προστατεύεται από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού αμυντικού συστήματος. Οι παθογόνοι μικροοργανισμοί μπορούν έτσι να αναχαιτιστούν και να καταπολεμηθούν αποτελεσματικά απευθείας στα σύνορα με τον εγκεφαλικό ιστό.
Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, από την άλλη πλευρά, μπορούν να μεταναστεύσουν στις μήνιγγες, αλλά οι μήνιγγες μπορούν επίσης να γίνουν πύλη εισόδου για απρόσκλητους επισκέπτες.
Επικίνδυνα, αυτοκαταστροφικά ανοσοκύτταρα, όπως αυτά που απαντώνται στην πολλαπλή σκλήρυνση, μπορούν να διεισδύσουν στον εγκεφαλικό ιστό μέσω των μηνίγγων και να προκαλέσουν σοβαρές ανεπανόρθωτες βλάβες.
Ωστόσο, ήταν ακόμη άγνωστο πού ακριβώς εισέρχονται τα κύτταρα που προκαλούν τη νόσο στις μήνιγγες και πώς πυροδοτούν εκεί την αυτοκαταστροφική φλεγμονώδη νόσο (αυτοάνοσο νόσημα) της σκλήρυνσης κατά πλάκας.
Επιστήμονες του Πανεπιστημιακού Ιατρικού Κέντρου του Γκέτινγκεν βρήκαν τώρα απαντήσεις σε αυτά τα ερωτήματα:
Ανακάλυψαν ότι κατά τη διαδικασία της νόσου της σκλήρυνσης κατά πλάκας, πολυάριθμα κύτταρα του ανοσοποιητικού διεισδύουν στις μαλακές μήνιγγες.
Οι εξωτερικές σκληρές μήνιγγες δεν παίζουν πρακτικά κανένα ρόλο στη φλεγμονώδη διαδικασία.
Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι αυτό οφείλεται κυρίως σε δύο ιδιαίτερα χαρακτηριστικά των μαλακών μηνίγγων: τα αυτοκαταστροφικά ανοσοκύτταρα προσκολλώνται καλύτερα στα αιμοφόρα αγγεία των μαλακών μηνίγγων απ’ ό,τι σε εκείνα των σκληρών μηνίγγων.
Ως εκ τούτου, τα κύτταρα μπορούν ευκολότερα να μεταναστεύσουν από το αίμα και να διεισδύσουν στον γειτονικό εγκεφαλικό ιστό.
Επιπλέον, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που προκαλούν την ασθένεια λαμβάνουν τα αποφασιστικά σήματα μόνο στις μαλακές μήνιγγες που τα υποκινούν να εξαπολύσουν την αυτοκαταστροφική επίθεση στον εγκέφαλο.
Οι ανοσολογικές ιδιότητες των μηνίγγων διαφέρουν θεμελιωδώς
Τα αποτελέσματα της μελέτης ήταν απροσδόκητα. Με μια πρώτη ματιά, η δομή και οι ιδιότητες των διαφορετικών μηνίγγων θα οδηγούσαν κάποιον να περιμένει μια αντίθετη συμμετοχή των μαλακών και των σκληρών μηνίγγων.
Σε αντίθεση με τους μαλακούς μήνιγγες, οι σκληρές μήνιγγες (σκληρή μήνιγγα) μπορούν να θεωρηθούν “φιλικές προς το ανοσοποιητικό σύστημα”: Τα αιμοφόρα αγγεία στις σκληρές μήνιγγες έχουν παράθυρα- αφήνουν τα κύτταρα και τα διαλυτά συστατικά του αίματος να περάσουν ευκολότερα. Ένα ειδικό αγγειακό σύστημα, τα λεγόμενα λεμφικά αγγεία, χρησιμεύει επίσης ως αποχέτευση. Το πλεονάζον ιστικό νερό και τα άχρηστα προϊόντα μπορούν έτσι να αποστραγγίζονται από τον ιστό στους παρακείμενους λεμφαδένες. Εξειδικευμένα φαγοκύτταρα ελέγχουν τα απόβλητα και κρούουν αμέσως τον κώδωνα του κινδύνου εάν μια πιθανή επικίνδυνη ουσία αποχετευθεί στους λεμφαδένες.
Τα λεμφικά αγγεία χρησιμοποιούνται από τα ανοσοκύτταρα ως δρόμοι για να φτάσουν από τον ιστό στη φυσική τους κατοικία, τους λεμφαδένες. Από ανοσολογική άποψη, οι σκληρές μήνιγγες θα μπορούσαν επομένως να λειτουργούν ως ένα είδος κόμβου για τις ανοσολογικές διεργασίες στον εγκέφαλο.
“Τα ανοσοποιητικά κύτταρα θα πρέπει επομένως να μπορούν να μεταναστεύουν μέσω των περιφραγμένων αιμοφόρων αγγείων χωρίς προβλήματα. Το νερό των ιστών και τα διαλυτά συστατικά μπορούν να αποστραγγίζονται από τους λεμφαδένες που βρίσκονται στην περιοχή του λαιμού και να ελέγχονται εκεί.
Τέλος, τα ανοσοκύτταρα που έχουν μεταναστεύσει στη σκληρή μήνιγγα, μπορούν επίσης να κυκλοφορούν πίσω στους λεμφαδένες μέσω των λεμφαγγείων αφού ολοκληρώσουν τους γύρους ελέγχου τους”, δηλώνει η Δρ Arianna Merlini, πρώτη συγγραφέας της μελέτης.
Από την άλλη πλευρά, τα αιμοφόρα αγγεία των μαλακών εγκεφαλικών μεμβρανών σφραγίζονται από ισχυρές σφραγίδες, παρόμοιες με εκείνες του εγκεφαλικού ιστού. Λόγω της έλλειψης λεμφικού αγγειακού συστήματος, δεν υπάρχει σύνδεση με το ανοσοποιητικό σύστημα των λεμφαδένων.
Τα κύτταρα Τ που προκαλούν ασθένειες προτιμούν τις μαλακές εγκεφαλικές μεμβράνες
Γιατί το περιγραφόμενο ανοσοποιητικό κύκλωμα της σκληράς μήνιγγας προφανώς δεν λειτουργεί στις αυτοάνοσες διεργασίες του εγκεφάλου; Η ερευνητική ομάδα από το Γκέτινγκεν διαπίστωσε ότι ειδικοί κανόνες διέπουν την αυτοάνοση φλεγμονή στον εγκέφαλο.
Αυτοί καθορίζονται από τις ιδιότητες των ανοσοκυττάρων που προκαλούν την ασθένεια, των λεγόμενων αυτοαντιδραστικών Τ-κυττάρων.
“Παραδόξως, τα κύτταρα αυτά δεν προσανατολίζονται στη διαπερατότητα των αιμοφόρων αγγείων όταν εξέρχονται από αυτά. Αντ’ αυτού, αναζητούν κατάλληλες θέσεις πρόσδεσης στο αγγείο”, λέει ο καθηγητής Odoardi.
Ειδικές πρωτεΐνες, τα λεγόμενα μόρια προσκόλλησης, χρησιμεύουν ως “κολωνάκια” για τα Τ-κύτταρα. Επιτρέπουν στα Τ-κύτταρα να προσκολληθούν και στη συνέχεια να περάσουν έξω από το αιμοφόρο αγγείο.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι αυτά τα μόρια προσκόλλησης βρέθηκαν σημαντικά συχνότερα στα αγγεία των μαλακών μηνίγγων από ό,τι στα σκληρά μηνίγγια.
Οι ερευνητές του Γκέτινγκεν βρήκαν όμως και έναν άλλο λόγο για τον οποίο τα αυτοκαταστροφικά Τ-κύτταρα απέφευγαν τις σκληρές μήνιγγες. Αφού περάσουν από το αιμοφόρο αγγείο, τα Τ-κύτταρα στον ιστό πρέπει να λάβουν οδηγίες από τα τοπικά φαγοκύτταρα προκειμένου να ενεργοποιηθούν.
“Οι οδηγίες αυτές διαμεσολαβούνται από ειδικές κεραίες των κυττάρων-απορριπτών που παρουσιάζουν στα Τ-κύτταρα θραύσματα φαγωμένων και μερικώς αφομοιωμένων πρωτεϊνών”, λέει ο καθηγητής Flügel.
Τι σημαίνει αυτό για την αυτοανοσία στον εγκέφαλο; Τα αυτοκαταστροφικά Τ-κύτταρα αναγνωρίζουν θραύσματα πρωτεϊνών από τον εγκεφαλικό ιστό στις κεραίες των τοπικών κυττάρων-πυροσβεστήρων.
Στη συνέχεια ενεργοποιούνται, δηλαδή τίθενται σε κατάσταση διέγερσης, εκκρίνουν προφλεγμονώδεις αγγελιοφόρους ουσίες και έτσι πυροδοτούν την αυτοάνοση φλεγμονή. Εάν λείπουν αυτές οι οδηγίες, τα Τ-κύτταρα δεν ενεργοποιούνται, δεν προσελκύονται περαιτέρω ανοσοκύτταρα και δεν αναπτύσσεται φλεγμονώδης αντίδραση.
Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι τα αυτοαντιδραστικά Τ-κύτταρα λαμβάνουν αυτές τις οδηγίες συναγερμού μόνο από τα φαγοκύτταρα των μαλακών μηνίγγων. Οι σκληρές μήνιγγες διαθέτουν επίσης πολυάριθμα κυτταροφάγα, αλλά αυτά τα κύτταρα δεν ήταν σε θέση να διεγείρουν τα αυτοαντιδραστικά Τ-κύτταρα.
“Προφανώς, λοιπόν, τα φαγοκύτταρα των σκληρών μηνίγγων δεν έχουν πρόσβαση στις πρωτεΐνες του εγκεφαλικού ιστού”, καταλήγει ο καθηγητής Odoardi. Οι ερευνητές μπόρεσαν να το αποδείξουν αυτό πειραματικά: αν τέτοιες πρωτεΐνες παρέχονται τεχνητά στα φαγοκύτταρα των μηνίγγων, μπορούν να ενεργοποιήσουν τα Τ-κύτταρα και τότε αναπτύσσεται μια ισχυρή φλεγμονή στις μήνιγγες.