Μεταμοσχεύσεις: Διερεύνηση των δεσμών μεταξύ της δοσολογίας της τακριλμίμης και του εντερικού μικροβιόκοσμου για την καταπολέμηση της απόρριψης των οργάνων μεταμοσχεύσεων Κάθε χρόνο στο Βέλγιο, 1.600 άνθρωποι περιμένουν για μεταμόσχευση. Από αυτούς, το 2021, μόνο 939 έλαβαν όργανο. Έτσι, πάνω από το 40% των ασθενών πρέπει συχνά να περιμένουν περισσότερο από ένα χρόνο πριν να ελπίζουν να λάβουν μεταμόσχευση Όταν μια μεταμόσχευση είναι δυνατή, είναι σημαντικό να διασφαλιστεί η επιτυχία της, ώστε να μην “σπαταληθεί” ένα όργανο. Ένα από τα κλειδιά για την επιτυχία των μεταμοσχεύσεων είναι ένα φάρμακο κατά της απόρριψης, το tacrolimus, το οποίο οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν εφ’ όρου ζωής. Είναι όμως εξαιρετικά δύσκολο να δοσολογηθεί σωστά το φάρμακο αυτό, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικούς κινδύνους αποτυχίας της μεταμόσχευσης σε περίπτωση υποδοσολογίας και σε σημαντικές παρενέργειες σε περίπτωση υπερδοσολογίας (διαβήτης, τριχοφυΐα, τριχόπτωση, νευροπάθεια ή νεφροτοξικές επιδράσεις). Οι καθηγητές Laure Bindels και Laure Elens του Ινστιτούτου Έρευνας Φαρμάκων του Πανεπιστημίου της Λουβέν (UCLouvain) Louvain, με την υποστήριξη της Alexandra Degraeve, υποψήφιας του UCLouvain για το FNRS, έχουν εξετάσει τις σχέσεις μεταξύ του φαρμάκου, των δόσεών του και του εντερικού μικροβιόκοσμου. Στόχος τους ήταν να προσδιορίσουν τους παράγοντες που επηρεάζουν τον τρόπο με τον οποίο ο οργανισμός απορροφά και αποβάλλει το φάρμακο κατά τη διάρκεια των μεταμοσχεύσεων. Τα αποτελέσματα της πενταετούς έρευνας έχουν δημοσιευθεί στο Microbiome.
Έρευνα με ποντίκια
Ο καθηγητής Bindels ξεκίνησε την έρευνα χρησιμοποιώντας ποντίκια, με στόχο να διαπιστώσει αν η παρουσία του μικροβιόκοσμου παίζει ή όχι ρόλο στην απορρόφηση του φαρμάκου. Το αποτέλεσμα ήταν μια παγκόσμια πρωτοτυπία: οι ερευνητές του Πανεπιστημίου UCLouvain παρατήρησαν ότι χωρίς μικροβιόκοσμο, τα επίπεδα tacrolimus στο αίμα των ποντικιών ήταν χαμηλότερα. Αυτό σημαίνει ότι η παρουσία μικροβιόκοσμου αυξάνει τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα, μειώνοντας έτσι είτε τον κίνδυνο απόρριψης του μοσχεύματος είτε, αντίθετα, αυξάνοντας τον κίνδυνο παρενεργειών. Η έρευνα αποκάλυψε επίσης έναν άγνωστο μέχρι στιγμής μηχανισμό: οι μικροβιόκοσμοι προάγουν την απορρόφηση των φαρμάκων μειώνοντας τη δράση μιας πρωτεΐνης, της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης, η οποία δρα σαν αντλία στην επιφάνεια των εντερικών κυττάρων και περιορίζει την απορρόφηση πολλών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης της τακρόλιμους.
Κλινική έρευνα
Παράλληλα, σε συνεργασία με τους καθηγητές Michel Mourad και Vincent Haufroid του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου UCLouvain Saint-Luc, ο καθηγητής Elens πραγματοποίησε κλινικές δοκιμές σε περιττώματα που ελήφθησαν από περίπου 100 ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού. Ο στόχος ήταν να κατανοηθούν οι λόγοι της μεγάλης διακύμανσης των σημερινών δόσεων τακρόλιμους (από έναν παράγοντα έως 30) από ασθενή σε ασθενή, αποκαλύπτοντας τη σύνθεση της μικροβιακής χλωρίδας των ασθενών με νεφρική μεταμόσχευση. Οι κλινικές δοκιμές έδειξαν ότι όσο υψηλότερη είναι η δοσολογία του φαρμάκου, τόσο λιγότερο πλούσια είναι η μικροβιακή χλωρίδα (λιγότερο ποικιλόμορφη σε βακτήρια). Η έρευνα εντόπισε επίσης δύο συγκεκριμένους τύπους βακτηρίων που σχετίζονται με τη μείωση της απαιτούμενης δόσης του tacrolimus. Τέλος, οι δοκιμές αποκάλυψαν ότι οι ασθενείς που εμφάνισαν διαβήτη μετά τη συστηματική λήψη tacrolimus παρουσίασαν μείωση ενός συγκεκριμένου τύπου βακτηρίων (Anaerostipes) στη μικροβιακή τους χλωρίδα, γεγονός που θα μπορούσε να υποδηλώνει ότι τα βακτήρια προστατεύουν τους ασθενείς από την ανάπτυξη διαβήτη.
Τι ακολουθεί;
Οι ερευνητές του Πανεπιστημίου UCLouvain θα μελετήσουν τώρα τη μικροβιακή χλωρίδα για μεγάλο χρονικό διάστημα, προκειμένου να κάνουν συγκρίσεις πριν, αμέσως μετά και σε διαστήματα από τη μεταμόσχευση, και να αποκτήσουν έτσι μια ακόμη πιο ακριβή εικόνα των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των εντερικών βακτηρίων και της απορρόφησης ορισμένων φαρμάκων, όπως το tacrolimus. Η έννοια εφαρμόζεται επίσης σε άλλα φάρμακα (φάρμακα κατά του HIV, υποτασικά φάρμακα κ.λπ.) που αντλούνται από την P-γλυκοπρωτεΐνη. Η ανακάλυψη αυτή καταδεικνύει επίσης τη σημασία της καλύτερης επικοινωνίας μεταξύ των ιατρικών ειδικοτήτων: στο μέλλον, εάν ένας ασθενής που έχει υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού χρειαστεί να λάβει αντιβιοτικά (τα οποία έχουν σημαντικό αντίκτυπο στον μικροβιόκοσμο), θα ήταν χρήσιμο να προηγηθεί επαφή με τον νεφρολόγο του, ώστε να ελαχιστοποιηθούν οι παρενέργειες ή τα προβλήματα απόρριψης του μοσχεύματος. Παρόμοιες εκτιμήσεις ισχύουν και για σημαντικές αλλαγές στη διατροφή.