Μελέτες από ερευνητές στο Weill Cornell Medicine και στην πανεπιστημιούπολη Cornell’s Ithaca δείχνουν ότι τα επιθετικά, σχετικά κοινά λεμφώματα που ονομάζονται διάχυτα λεμφώματα μεγάλων Β-κυττάρων (DLBCL) έχουν σημαντικές μεταβολικές ευπάθειες. Οι ερευνητές, των οποίων η έρευνα δημοσιεύθηκε στο Blood Cancer Discovery, διαπίστωσαν ότι μια πρωτεΐνη που ονομάζεται ATF4, ένας κύριος διακόπτης γονιδίου που ελέγχει τη δραστηριότητα εκατοντάδων γονιδίων, παίζει σημαντικό ρόλο στην υποστήριξη της ταχείας ανάπτυξης του DLBCL.
Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι η σίγαση του ATF4 στα κύτταρα DLBCL ουσιαστικά ξεγελά τα κύτταρα να λιμοκτονήσουν και να επιβραδύνουν την ανάπτυξή τους. Η στόχευση του ATF4 μαζί με τη στενά συνδεδεμένη μεταβολική πρωτεΐνη SIRT3 είναι ακόμη πιο αποτελεσματική στη θανάτωση αυτού του καρκίνου. “Το ATF4 αντιπροσωπεύει μια κρίσιμη και εκμεταλλεύσιμη ευπάθεια στο DLBCL που φαίνεται να μοιράζεται το DLBCL ανεξάρτητα από τη συγκεκριμένη γονιδιακή μετάλλαξη που πυροδοτεί το DLBCL”, δήλωσε ο συν-συγγραφέας της μελέτης, Δρ Αλί Μέλνικ. καθηγητής Αιματολογίας και Κλινικής Ογκολογίας, μέλος του Sandra and Edward Meyer Cancer Center στο Weill Cornell Medicine.
Ο Δρ Χένινγκλιν, καθηγητής χημείας και χημικής βιολογίας στο Πανεπιστήμιο Κορνέλ και ερευνητής στο Ιατρικό Ινστιτούτο Χάουαρντ Χιουζ, είναι ένας άλλος συν-επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης. Το λέμφωμα είναι ένας καρκίνος του αίματος που συνήθως προέρχεται από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως τα Β κύτταρα, τα οποία είναι κύτταρα που παράγουν αντισώματα. Η πλειονότητα των λεμφωμάτων είναι τα λεγόμενα μη Hodgkin λεμφώματα και το DLBCL αντιπροσωπεύει περίπου το ένα τρίτο αυτών, ή περίπου 25.000 περιπτώσεις ετησίως στις Ηνωμένες Πολιτείες. Το DLBCL αναπτύσσεται σχετικά γρήγορα και είναι επιθετικό, και παρά τις πολλές προόδους στη θεραπεία του λεμφώματος τις τελευταίες δεκαετίες, περίπου το 40% των περιπτώσεων δεν έχει επουλωθεί. Αυτό είναι ένα στατιστικό που τονίζει την ανάγκη για νέες θεραπευτικές στρατηγικές.
Ο Δρ Μέλνικ, ο Δρ. Λιν και οι συνεργάτες του ξεκίνησαν μια μελέτη για τη διερεύνηση του SIRT3, το οποίο υπάρχει στα μιτοχόνδρια, έναν μικρό ενδοκυτταρικό αντιδραστήρα καυσίμου που καίει οξυγόνο που είναι απαραίτητος για την τροφοδοσία της δραστηριότητας των κυττάρων. Σε μια μελέτη του 2019, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το SIRT3 υποστηρίζει ισχυρά την ανάπτυξη και την επιβίωση του DLBCL επιταχύνοντας τις βιοχημικές αντιδράσεις που παράγουν τα μοριακά δομικά στοιχεία που απαιτούνται για τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Σε μια νέα μελέτη, οι ερευνητές θα διερευνήσουν περαιτέρω πώς το SIRT3 προάγει την ανάπτυξη του DLBCL και ένας από τους βασικούς τρόπους για να γίνει αυτό είναι η παραγωγή ATF4, μιας άλλης πρωτεΐνης με μεταβολική επιρροή. Βρήκα ότι επρόκειτο να αυξηθεί.
Τα πειράματά τους δείχνουν ότι το SIRT3 turbo ενισχύει το μεταβολισμό του DLBCL, μειώνοντας τη δεξαμενή αμινοξέων που χρησιμοποιούν τα κύτταρα για να παράγουν πρωτεΐνες ή προάγοντας την ανάπτυξή τους. Αυτή η μείωση αντιστοιχεί σε ένα σήμα πείνας που ενεργοποιεί την παραγωγή ATF4, η οποία αυξάνει την παραγωγή και τις εισαγωγές αμινοξέων και διατηρεί περαιτέρω την κακοήθη ανάπτυξη του DLBCL. Σε μια μελέτη του 2019, ο Δρ Μέλνικ και ο Δρ. Λιν έδειξαν ότι ανέπτυξαν εκλεκτικούς αναστολείς SIRT3 που σκοτώνουν τα κύτταρα DLBCL ανεξάρτητα από τις μεταλλάξεις που προκαλούν καρκίνο που φέρουν.
