Κορωνοϊοί: Ολόκληρη η οικογένεια των κορωνοϊών είναι εξοπλισμένη με πολλαπλές μεθόδους αποφυγής του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος και δύο νέες μελέτες έχουν κάνει μια βαθιά βουτιά στον τρόπο με τον οποίο αυτοί οι ιοί, συμπεριλαμβανομένου του SARS-CoV-2, αξιοποιούν εξαιρετικά εξειδικευμένα ένζυμα που κρατούν τις ανθρώπινες ανοσοποιητικές δυνάμεις σε απόσταση. Οι μελέτες επιστρατεύουν ένα λαμπρό προβολέα στις μυστικές στρατηγικές που αναπτύσσουν οι κορωνοϊοί για να ανταγωνιστούν και να αποσταθεροποιήσουν τα ανθρώπινα κύτταρα, βήματα γραμμένα στον γενετικό τους κώδικα που τελικά βοηθούν αυτούς τους ιούς να αποφύγουν την επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος. Ορισμένα μέλη της ευρείας οικογένειας των κορωνοϊών είναι πιο επιδέξια σε αυτές τις στρατηγικές από άλλα.
Πράγματι, μια από τις σταθερές σε όλη τη διάρκεια της πανδημίας COVID ήταν η ανησυχητική ανακάλυψη μιας αυξανόμενης σειράς μοριακών μεθόδων που χρησιμοποιεί ο SARS-CoV-2 για να αποφύγει το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα. Νέα έρευνα από την Κίνα άνοιξε ένα παράθυρο σε μια στρατηγική αποφυγής με την οποία οι κορωνοϊοί αποσταθεροποιούν τα ανθρώπινα κύτταρα και οι βλάβες κάνουν άλμα προς τα εμπρός συγκρίνοντας τις ικανότητες αποφυγής των ηπιότερων κορωνοϊών με την τριάδα των κορωνοϊών που είναι γνωστό ότι προκαλούν σοβαρές, ακόμη και θανατηφόρες αναπνευστικές λοιμώξεις. “Οι κορωνοϊοί που μολύνουν τον άνθρωπο μπορούν να προκαλέσουν είτε κοινό κρυολόγημα … είτε σοβαρά αναπνευστικά συμπτώματα”, σημείωσε ο Yuxian Xiong, επικεφαλής συγγραφέας της μίας από τις δύο μελέτες που αναφέρθηκαν στο περιοδικό Science Signaling (Επιστημονική σηματοδότηση). Και στις δύο ερευνητικές εργασίες συμμετέχει περίπου η ίδια ομάδα επιστημόνων από πολυάριθμα ιδρύματα στην Κίνα, συμπεριλαμβανομένου του Κρατικού Εργαστηρίου Χημικής Ογκογονιδιωματικής State Key Laboratory of Chemical Oncogenomics στην Γκουανγκντόνγκ και του Peking University Shenzhen Graduate School, επίσης στην Γκουανγκντόνγκ. Ανεξάρτητα από το αν ο κορωνοϊός προκαλεί μια κρίση κοινού κρυολογήματος ή σοβαρές λοιμώξεις, όπως η COVID-19 ή ο MERS, οι περισσότεροι δημιουργούν τις προϋποθέσεις για την αποφυγή του ανοσοποιητικού συστήματος καταστρέφοντας κρίσιμες ανθρώπινες πρωτεΐνες που προτρέπουν την ανοσολογική απάντηση. Οι κορωνοϊοί εξαπολύουν την επίθεσή τους αναπτύσσοντας τον ίδιο τύπο ενζύμου που διασπά τις πρωτεΐνες. Ο Xiong εξήγησε ότι υπάρχουν επτά κορωνοϊοί που μολύνουν τον άνθρωπο και τέσσερις που προκαλούν το κοινό κρυολόγημα. Αυτοί είναι οι εξής: HCoV-NL63, HCoV-229E, HCoV-HKU1 και HCoV-OC43. Τα πιο επικίνδυνα ξαδέλφια τους είναι ο SARS-CoV, ο ένοχος της επιδημίας SARS του 2003, ο MERS-CoV, που εμφανίστηκε στη Σαουδική Αραβία το 2012, και, φυσικά, ο SARS-CoV-2, ο ιός που βρίσκεται πίσω από την πανδημία COVID-19. Η ομάδα της Γκουανγκντόνγκ εστίασε στα ιικά ένζυμα που είναι γνωστά ως πρωτεάσες τύπου παπαΐνης, ένζυμα που τεμαχίζουν πρωτεΐνες και εξελίχθηκαν για να βοηθήσουν τους κορωνοϊούς να εξασφαλίσουν την επιβίωσή τους καταστρέφοντας κρίσιμες πρωτεΐνες σηματοδότησης που ρυθμίζουν τα ανθρώπινα κύτταρα. Μόλις προσβληθούν από αυτά τα ένζυμα, τα ανθρώπινα κύτταρα αποσταθεροποιούνται και χάνουν την ικανότητά τους να επιστρατεύουν τις απαντήσεις του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος.
Ενώ αυτά τα ένζυμα έχουν αποσαφηνιστεί στην τριάδα των επικίνδυνων κορωνοϊών, ο Xiong και οι συνεργάτες του έχουν εντοπίσει πρωτεϊνοειδείς πρωτεάσες-PLPs στους HCoV-229E, HCoV-HKU1 και HCoV-OC43, τρεις κορωνοϊούς που προκαλούν το κοινό κρυολόγημα. “Ταυτοποιήσαμε τις PLPs των HCoV-229E, HCoV-HKU1 και HCoV-OC43 και διαπιστώσαμε ότι οι ενζυμικές τους ιδιότητες συσχετίζονται με την ικανότητά τους να καταστέλλουν τις εγγενείς ανοσολογικές αποκρίσεις”, έγραψε ο Xiong. Η έμφυτη ανοσολογική απόκριση είναι ο αρχικός καταρράκτης συστατικών του ανοσοποιητικού συστήματος που απελευθερώνεται από τα ανθρώπινα κύτταρα ως απάντηση στη μόλυνση. Ο Xiong και οι συνεργάτες του περιγράφουν πώς οι κορωνοϊοί χρησιμοποιούν τις PLPs τους για να καταστρέψουν την πρωτεΐνη ubiqutin και μια σχετική πρωτεΐνη που μοιάζει με την ουβικουιτίνη και ονομάζεται ISG15. Τα ανθρώπινα κύτταρα χρησιμοποιούν την ουβικουιτίνη και την ISG15 ως κυτταρικούς ρυθμιστές. Καταστρέφοντας αυτές τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες, η έμφυτη ανοσολογική απόκριση εξασθενεί και οι ιοί είναι ελεύθεροι να πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα. Οι PLP λέγεται ότι έχουν αποϋβικιτινική και αποISGυλιωτική δράση. Η δραστηριότητα deubiquitinating και deISGylating στους κορωνοϊούς παίζει σημαντικό ρόλο στον ανταγωνισμό του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή και επιπλέον μπορεί να προάγει την ανοσολογική αποφυγή από τους κορω νοϊούς, λένε ο Xiong και οι συνεργάτες του. Ο Dan Cao και μια ομάδα επιστημόνων σε μια δεύτερη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο ίδιο περιοδικό διερεύνησαν πώς η PLP-Plpro του SARS-CoV-2 καταστέλλει την αντιιική απόκριση της ιντερφερόνης τύπου 1 σε ανθρώπινα κύτταρα. Η ιντερφερόνη είναι ένας κρίσιμος παράγοντας στη δραστηριότητα του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος. Ο Cao διαπίστωσε ότι, όταν μόλυνε ανθρώπινα εμβρυϊκά νεφρικά κύτταρα, το Plpro αφαίρεσε αλυσίδες πρωτεϊνών ουβικουιτίνης (με άλλα λόγια, το PLpro αποουβικουιτινώνει τις εν λόγω πρωτεΐνες) από ένα πολυπρωτεϊνικό σύμπλεγμα στα ανθρώπινα κύτταρα που ονομάζεται STING, το οποίο σημαίνει Διεγέρτης των γονιδίων ιντερφερόνης (Stimulator of Interferon Genes). Το STING είναι ένα σύμπλεγμα 379 αμινοξέων και είναι ένας σημαντικός πολλαπλασιαστής των αντιιικών αποκρίσεων.
Από μια άλλη οπτική γωνία, ο Cao και οι συνεργάτες του ανακάλυψαν πώς ο SARS-CoV-2 κυριολεκτικά αφαιρεί το κεντρί από το σύμπλεγμα STING. “Επειδή είναι η πρώτη γραμμή αντι-ιικής άμυνας στον άνθρωπο, το σηματοδοτικό μονοπάτι της ιντερφερόνης τύπου 1 είναι ένας από τους κύριους στόχους του ιικού ανταγωνισμού για τη διευκόλυνση της αποφυγής του ανοσοποιητικού συστήματος”, υποστήριξε ο Cao στη δεύτερη μελέτη της Επιστημονικής σηματοδότησης (Science Signaling) σχετικά με τα PLPs και την ικανότητά τους να αποφεύγουν τη δραστηριότητα του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος. “Αρκετές πρωτεΐνες του SARS-CoV-2 φέρονται να διαδραματίζουν ανταγωνιστικό και αποφυλακτικό ρόλο έναντι των αποκρίσεων της ιντερφερόνης-1”. Ο Cao και η ομάδα ερευνητών της Guangdong διαπίστωσαν επιπλέον ότι η θεραπεία των ανθρώπινων πνευμονικών κυττάρων των αεραγωγών με έναν ενεργοποιητή του STING και μια ένωση που αναστέλλει την PLpro, επιβράδυνε τον πολλαπλασιασμό του SARS-CoV-2 σε καλλιέργεια. Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης τις PLPs από τους έξι άλλους κορωνοϊούς που μολύνουν τον άνθρωπο, καθώς και διάφορες παραλλαγές του SARS-CoV-2 που προκαλούν ανησυχία. Ανακάλυψαν ότι οι PLPs από όλους τους κορωνοϊούς που μολύνουν τον άνθρωπο δεσμεύονται στο STING και καταστέλλουν τις αποκρίσεις ιντερφερόνης. Οι ανακαλύψεις οδηγούν σε νέες γνώσεις σχετικά με την οικογένεια των κορωνοϊών που μολύνουν τον άνθρωπο στο σύνολό της. “Ο SARS-CoV-2, ο SARS-CoV και ο MERS κωδικοποιούν μόνο μία περιοχή PLP, δηλαδή την PLpro”, εξήγησε ο Xiong, αναφερόμενος στην τριάδα των πιο επικίνδυνων τύπων κορωνοϊών. “Αντίθετα, ο ήπιος κορωνοϊός NL63 περιέχει δύο περιοχές PLP, τις PLP1 και PLP2, αλλά μόνο η PLP2 έχει αναφερθεί ότι έχει δραστηριότητα αποφυλακτοποίησης Έχοντας αυτές τις νέες ανακαλύψεις στα χέρια μας μπορεί τελικά να οδηγήσουν σε βελτιωμένες αντι-ιικές θεραπείες για τους υπάρχοντες κορωνοϊούς, αλλά ακόμη και για μελλοντικές απειλές από αυτή την οικογένεια παθογόνων, λένε οι Xiong και Cao.