Καταστρέφοντας τις πρωτεΐνες: Τα καρκινικά κύτταρα αναπτύσσονται συχνά σε περιβάλλοντα με χαμηλή περιεκτικότητα σε θρεπτικά συστατικά και αντιμετωπίζουν αυτή την πρόκληση μεταστρέφοντας τον μεταβολισμό τους στη χρήση πρωτεϊνών ως εναλλακτική “τροφή”. Βασιζόμενη σε γενετικές οθόνες, μια διεθνής ομάδα επιστημόνων μπόρεσε να εντοπίσει την πρωτεΐνη LYSET ως μέρος μιας οδού που επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα να κάνουν αυτή τη μεταστροφή. Τα ευρήματά τους δημοσιεύονται τώρα στο περιοδικό Science.
Τα αμινοξέα είναι τα δομικά στοιχεία των πρωτεϊνών και βασικά θρεπτικά συστατικά για την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο τα κύτταρα χρησιμοποιούν τα αμινοξέα σε διαφορετικά περιβάλλοντα αποτελεί κεντρικό ερώτημα στη βασική βιολογία και την έρευνα για τον καρκίνο.
Οι καρκινικοί ιστοί έχουν συχνά περιορισμένη παροχή αίματος και για να αναπτυχθούν υπό αυτές τις συνθήκες, τα καρκινικά κύτταρα αλλάζουν τις μεταβολικές τους δραστηριότητες. Συγκεκριμένα, μεταπηδούν από τη λήψη θρεπτικών συστατικών που παρέχονται από τα αιμοφόρα αγγεία στην εκμετάλλευση εναλλακτικών θρεπτικών συστατικών, όπως η διάσπαση των γύρω πρωτεϊνών ως πηγή τροφής όταν αντιμετωπίζουν πείνα. Ωστόσο, οι μηχανισμοί που επιτρέπουν στα καρκινικά κύτταρα να κάνουν αυτή την αλλαγή έχουν παραμείνει σε μεγάλο βαθμό ασύλληπτοι.
Για την καλύτερη κατανόηση των μοριακών μονοπατιών που διέπουν αυτή τη μεταστροφή των θρεπτικών συστατικών στον καρκίνο, δύο ομάδες επιστημόνων με αντίστοιχη εξειδίκευση συνεργάστηκαν: Ο Wilhelm Palm του Γερμανικού Κέντρου Ερευνών για τον Καρκίνο (DKFZ) στη Χαϊδελβέργη είναι κορυφαίος εμπειρογνώμονας στον μεταβολισμό του καρκίνου, ενώ ο Johannes Zuber του Ερευνητικού Ινστιτούτου Μοριακής Παθολογίας (IMP) στη Βιέννη έφερε μεγάλη εμπειρία στη λειτουργική γενετική του καρκίνου.
Οι επιστήμονες έστησαν τη μελέτη τους με αυστηρά ελεγχόμενες συνθήκες θρέψης για να μιμηθούν τη λιμοκτονία αμινοξέων, όπως συμβαίνει σε πολλούς όγκους. Στη συνέχεια χρησιμοποίησαν το “ψαλίδι γονιδίων” CRISPR-Cas9 για να διακόψουν την έκφραση σχεδόν κάθε γονιδίου στο γονιδίωμα, γεγονός που τους επέτρεψε να εντοπίσουν αρκετά μονοπάτια που εμπλέκονται στη διατροφική εναλλαγή.
Μεταξύ αυτών, οι επιστήμονες εντόπισαν ένα μη χαρακτηρισμένο γονίδιο που απαιτούνταν για την επιβίωση των κυττάρων μόνο όταν τα καρκινικά κύτταρα τρέφονταν με εξωκυτταρικές πρωτεΐνες. Το γονίδιο αυτό, το οποίο οι επιστήμονες μετονόμασαν σε “LYSET” (Lysosomal Enzyme Trafficking Factor), αποδείχθηκε ότι είναι κρίσιμο για τη λειτουργία των λυσοσωμάτων, μικρών οργανιδίων που λειτουργούν ως το στομάχι των κυττάρων όπου γίνεται η πέψη των πρωτεϊνών.
Περαιτέρω πειράματα σχετικά με τη λειτουργία του LYSET αποκάλυψαν ότι το γονίδιο δρα ως βασικό συστατικό του λεγόμενου μονοπατιού της φωσφορικής μαννόζης-6, το οποίο απαιτείται για την πλήρωση των λυσοσωμάτων με πεπτικά ένζυμα. Ελλείψει της LYSET, τα καρκινικά κύτταρα στερούνται ενζύμων στα λυσοσώματά τους και δεν είναι πλέον σε θέση να αφομοιώσουν τις πρωτεΐνες.
Στη συνέχεια οι επιστήμονες στράφηκαν σε μοντέλα ποντικών για να μελετήσουν τη λειτουργία της LYSET σε πραγματικούς όγκους. Διαπίστωσαν ότι η απώλεια της LYSET εξασθένησε έντονα την ανάπτυξη όγκων σε διάφορους τύπους καρκίνου, ενώ ήταν καλά ανεκτή υπό κανονικές συνθήκες θρέψης.
Ο Wilhelm Palm, το εργαστήριο του οποίου ήταν από τους πρώτους που περιέγραψαν την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να τρέφονται με εξωκυτταρικές πρωτεΐνες, λέει ότι “με τη LYSET ανακαλύψαμε ένα κεντρικό συστατικό μιας μεταβολικής οδού που επιτρέπει την προσαρμογή σε διαφορετικές θρεπτικές ουσίες, μια βασική ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να επιβιώνουν και να αναπτύσσονται σε αυστηρά περιβάλλοντα όγκου”.
“Αυτό είναι που έκανε την ανακάλυψη τόσο συναρπαστική”, λέει ο Johannes Zuber. “Η LYSET και το μονοπάτι της φωσφορικής μαννόζης-6 αποδεικνύονται ιδιαίτερα σημαντικά για τα καρκινικά κύτταρα και θα μπορούσαν επομένως να αποτελέσουν ένα μοριακό σημείο εισόδου για την επίθεση σε μια σημαντική μεταβολική στενωπό στον καρκίνο”.