Καρκίνος του Στομάχου: Η αντίσταση του καρκίνου στη χημειοθεραπεία θα μπορούσε να αντιστραφεί στοχεύοντας το γαλακτικό οξύ – το προϊόν που συσσωρεύεται καθώς τα καρκινικά κύτταρα μετατρέπουν τα θρεπτικά συστατικά σε ενέργεια, σύμφωνα με νέα έρευνα που δημοσιεύτηκε στο Nature. Ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται επί του παρόντος για τη θεραπεία της επιληψίας στοχεύει την παραγωγή γαλακτικού οξέος και σε μια προκλινική μελέτη επανευαισθητοποίησε τους καρκίνους του στομάχου στη χημειοθεραπεία – συρρίκνωση των όγκων και παράταση της επιβίωσης. Τώρα έχουν ξεκινήσει κλινικές δοκιμές για να ελεγχθεί εάν το φάρμακο για την επιληψία, που ονομάζεται στιριπεντόλη, κάνει τη χημειοθεραπεία να λειτουργεί ξανά σε άτομα με καρκίνο του στομάχου που έχουν γίνει ανθεκτικά στη θεραπεία. Η έρευνα πρώιμου σταδίου, με επικεφαλής το Ινστιτούτο Έρευνας για τον Καρκίνο (ICR) του Λονδίνου και το Πανεπιστήμιο Sun Yat-sen της Κίνας, αποκαλύπτει τον ρόλο που παίζει το γαλακτικό οξύ στην επιδιόρθωση του DNA των καρκινικών κυττάρων αφού η χημειοθεραπεία το έχει καταστρέψει.
Αντιμετώπιση αντοχής στη χημειοθεραπεία
Η χημειοθεραπεία επιτίθεται στον καρκίνο καταστρέφοντας το DNA των κυττάρων, έτσι τα κύτταρα προσπαθούν να τον επιδιορθώσουν γρήγορα καθώς προσπαθούν να επιβιώσουν και να συνεχίσουν να αναπτύσσονται. Οι ερευνητές εξέτασαν ιστό από 24 ασθενείς με καρκίνο του στομάχου, όπου 15 από τους καρκίνους ήταν ανθεκτικοί στη χημειοθεραπεία και οι όγκοι συνέχιζαν να αναπτύσσονται. Βρήκαν ότι το γαλακτικό – το οποίο συσσωρεύεται στα καρκινικά κύτταρα καθώς μετατρέπουν την πηγή τροφής τους, τη γλυκόζη, σε ενέργεια σε μια διαδικασία που ονομάζεται γλυκόλυση που δεν απαιτεί οξυγόνο- ήταν πιο άφθονο στους ανθεκτικούς στη χημειοθεραπεία καρκινικούς ιστούς. Κατά τη διάρκεια της γλυκόλυσης, όταν υπάρχει περιορισμένο οξυγόνο, η γλυκόζη μετατρέπεται πρώτα σε πυροσταφυλικό και στη συνέχεια γαλακτικό, από ένα ένζυμο που ονομάζεται LDHA.
Στόχευση της συσσώρευσης γαλακτικού οξέος
Για να ελέγξουν εάν η πρόληψη της συσσώρευσης γαλακτικού οξέος θα μπορούσε να διατηρήσει τη χημειοθεραπεία να λειτουργεί για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, οι ερευνητές στόχευσαν το ένζυμο LDHA με στιριπεντόλη. Η στιριπεντόλη χρησιμοποιείται επί του παρόντος για τη θεραπεία της επιληψίας και σταματά τη δράση του ενζύμου LDHA. Σε ποντίκια με καρκίνο του στομάχου, η χορήγηση στιριπεντόλης και χημειοθεραπείας μείωσε το μέγεθος των όγκων – μια απόκριση που συνέχισε να διαρκεί για τέσσερις εβδομάδες μετά τη θεραπεία. Οι όγκοι των ποντικών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία μόνο με χημειοθεραπεία συρρικνώθηκαν για μία εβδομάδα, πριν αρχίσουν να αναπτύσσονται ξανά. Τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με στιριπεντόλη και χημειοθεραπεία επίσης επιβίωσαν για περισσότερο από αυτά που έλαβαν χημειοθεραπεία μόνο. Με τη χημειοθεραπεία, κανένα ποντίκι δεν επιβίωσε για περισσότερο από 40 ημέρες μετά τη θεραπεία, ενώ εκείνοι με συνδυασμό φαρμάκων επιβίωσαν για περισσότερες από 70 ημέρες.
Οι ερευνητές, ορισμένοι από τους οποίους εργάζονται στο Κέντρο Ερευνών για τον Καρκίνο του Μαστού Now Toby Robins στο ICR, διαπίστωσαν επίσης ότι το γαλακτικό είναι υπεύθυνο για την αλλαγή της δομής μιας βασικής πρωτεΐνης που εμπλέκεται στην επιδιόρθωση του DNA, που ονομάζεται NBS1, και επηρεάζει την αποτελεσματικότητά του. Εξέτασαν δείγματα από 94 ασθενείς με καρκίνο του στομάχου, πριν από τη χημειοθεραπεία. Διαπίστωσαν ότι τα υψηλότερα επίπεδα μεταβολής του NBS1, τα υψηλότερα επίπεδα της πρωτεΐνης NBS1 και τα υψηλότερα επίπεδα του ενζύμου LDHA σχετίζονταν όλα με χειρότερη πρόγνωση των ασθενών μετά τη χημειοθεραπεία. Οι ερευνητές πιστεύουν ότι το γαλακτικό μπορεί να είναι υπεύθυνο για τη διακοπή της χημειοθεραπείας σε άλλους καρκίνους, καθώς τα επίπεδα του LDHA είναι αυξημένα σε καρκίνους του παγκρέατος, του πνεύμονα και των ωοθηκών. Ο καθηγητής Axel Behrens, καθηγητής Βιολογίας Βλαστοκυττάρων στο Ινστιτούτο Έρευνας για τον Καρκίνο του Λονδίνου, δήλωσε: “Αυτή η εξαιρετικά πολλά υποσχόμενη έρευνα αποκάλυψε έναν πιθανό μηχανισμό για το πώς ο καρκίνος αποφεύγει τη χημειοθεραπεία.
Η ανακάλυψη ότι τα καρκινικά κύτταρα δημιουργούν ενέργεια σε μια διαδικασία που προκαλεί δόμηση -up of lactate κέρδισε το βραβείο Νόμπελ το 1931. «Αυτό που βρήκαμε τώρα, σχεδόν 100 χρόνια αργότερα, είναι ότι το γαλακτικό έχει θεμελιώδη επίδραση στην ικανότητα των καρκίνων να επιβιώνουν, καθώς ενισχύει τη διαδικασία επιδιόρθωσης του DNA αφού έχει υποστεί βλάβη από τη χημειοθεραπεία. «Στη μελέτη μας σε πρώιμο στάδιο είδαμε ότι μπορείτε να αποτρέψετε τη συσσώρευση γαλακτικού και να κάνετε έναν όγκο που ήταν ανθεκτικός στη χημειοθεραπεία να γίνει ξανά ευαίσθητος – η θεραπεία συνεχίζει να λειτουργεί. “Το επόμενο βήμα είναι να το δοκιμάσουμε σε μια κλινική δοκιμή και θα ήταν υπέροχο να δούμε τα ίδια αποτελέσματα σε άτομα και να δώσουμε στα άτομα με καρκίνο πολύτιμο επιπλέον χρόνο να ζήσουν καλά. Καθώς έχουμε ήδη ένα φάρμακο που στοχεύει το γαλακτικό σε κλινική χρήση, αυτή η ανακάλυψη θα μπορούσε να φτάσει στους ασθενείς ακόμη νωρίτερα».
Ο καθηγητής Kristian Helin, Διευθύνων Σύμβουλος του Ινστιτούτου Έρευνας για τον Καρκίνο του Λονδίνου, δήλωσε: “Η αντοχή στα φάρμακα παραμένει μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις που αντιμετωπίζουμε στη θεραπεία του καρκίνου. Ενώ η χημειοθεραπεία είναι αποτελεσματική για πολλούς ασθενείς, πρέπει να πάμε ένα βήμα μπροστά για να αποτρέψουμε την εμφάνιση καρκίνου ανθεκτικού σε αυτή. «Είναι ξεκάθαρο τώρα ότι ορισμένοι ασθενείς θα χρειαστούν συνδυασμό θεραπειών για να κρατήσουν μακριά τον καρκίνο τους και αυτή η μελέτη δείχνει έναν ενδιαφέροντα νέο στόχο φαρμάκων που θα μπορούσε να κρατήσει τη χημειοθεραπεία να λειτουργεί για περισσότερο. «Ανυπομονώ να δω αυτή την έρευνα να μπαίνει σε κλινικές δοκιμές, για να δω αν θα μπορούσε να βελτιώσει το αποτέλεσμα για άτομα με καρκίνο του στομάχου, και ελπίζω και άλλους καρκίνους».