Καρκίνος του Παγκρέατος: Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο KRAS είναι η κύρια κινητήρια δύναμη του καρκίνου του παγκρέατος. Η πρωτεΐνη που προκύπτει ελέγχει πολλαπλές οδούς σηματοδότησης που εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη και επιβίωση. Στον καρκίνο, το γονίδιο μεταλλάσσεται για να είναι μόνιμα «ενεργό», οδηγώντας τα κύτταρα να πολλαπλασιάζονται υπερβολικά και να σχηματίζουν όγκους. Πρόσφατα αναπτύχθηκαν νέα φάρμακα για την αναστολή του γονιδίου KRAS και φαίνεται να είναι πολλά υποσχόμενα θεραπευτικά. Ωστόσο, ο καρκίνος του παγκρέατος είναι ιδιαίτερα επιρρεπής στην αντοχή στα φάρμακα. Τα περισσότερα φάρμακα δρουν μόνο για ένα μικρό χρονικό διάστημα πριν ο καρκίνος βρει τον δρόμο του γύρω τους. Προηγούμενα πειράματα αποκάλυψαν έναν πιθανό λόγο για τον οποίο: μια ομάδα γονιδίων ανάντη του γονιδίου KRAS, που ονομάζεται ERBB, φαίνεται να ρυθμίζεται προς τα πάνω ως απόκριση στην αναστολή του γονιδίου KRAS.
Με άλλα λόγια, όταν το γονίδιο KRAS πέφτει, η ομάδα γονιδίων ανάντη του KRAS ERBB ανεβαίνει και επαναφέρει το KRAS και άλλα σχετικά γονίδια. Για να προσπαθήσουν να νικήσουν αυτήν την πιθανή πηγή αντοχής στα φάρμακα, ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια του Σαν Ντιέγκο δοκίμασαν έναν νέο συνδυασμό αναστολέων φαρμάκων του γονιδίου KRAS και της ομάδας γονιδίων ERBB. Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό ‘Έρευνα για τον Καρκίνο’ αποκαλύπτουν ότι ο συνδυασμός φαρμάκων είναι δραματικά πιο αποτελεσματικός και λιγότερο επιρρεπής σε αντίσταση από τη θεραπεία μόνο με τον αναστολέα του γονιδίου KRAS. Οι συγγραφείς προτείνουν, τώρα, ο συνδυασμός φαρμάκων να δοκιμαστεί σε κλινικές δοκιμές για ασθενείς με καρκίνο σε ανθρώπους. “Οι αναστολείς του γονιδίου KRAS έχουν τη δυνατότητα να αλλάξουν εντελώς το τοπίο της θεραπείας του καρκίνου του παγκρέατος”, δήλωσε ο συν-πρωτεύων συγγραφέας Herve Tiriac, Ph.D., βοηθός ερευνητής στο Τμήμα Χειρουργικής στο Πανεπιστήμιο UC San Diego στην Ιατρική Σχολή και στο Κέντρο Καρκίνου Moores στο πανεπιστήμιο Υγείας του San Diego. «Ωστόσο, πρέπει να κάνουμε πολλές εκ των προτέρων δοκιμές για να βελτιστοποιήσουμε τη θεραπεία του γονιδίου KRAS, διαφορετικά οι κλινικές δοκιμές ενδέχεται να λάβουν πολλά αρνητικά δεδομένα». Η μελέτη ήταν η πρώτη που επιβεβαίωσε ότι τα ανθρώπινα παγκρεατικά κύτταρα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τον αναστολέα του γονιδίου KRAS MRTX1133 (Mirati Therapeutics) όντως αναπτύσσουν αντοχή στα φάρμακα και αυξάνουν την έκφρασή τους στην ομάδα γονιδίων ERBB. Αλλά αυτή η αντίσταση θα μπορούσε να ξεπεραστεί συνδυάζοντας το φάρμακο με τον εγκεκριμένο από την Ελεγκτική Αρχή Τροφίμων και Φαρμάκων FDA αναστολέα pan-ERBB Afatinib. Ο συνδυασμός MRTX1133 και Afatinib μείωσε, επίσης, τον αριθμό των επιζώντων καρκινικών κυττάρων περισσότερο από το MRTX1133 μόνο. Αυτή η σύζευξη ήταν πιο αποτελεσματική από το συνδυασμό του MRTX1133 με αναστολείς EGFR ή φάρμακα που στοχεύουν διαφορετικά μόρια κατάντη του γονιδίου KRAS.
Τα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος ήταν τόσο «εξαιρετικά ευάλωτα» στο MRTX1133 και το Afatinib που τα φάρμακα έδειξαν συνεργική αλληλεπίδραση, πράγμα που σημαίνει ότι τα οφέλη από τη χρήση των δύο φαρμάκων μαζί ήταν ακόμη μεγαλύτερα από το άθροισμα της ατομικής επίδρασης του καθενός. Με άλλα λόγια, το ζεύγος φαρμάκων ήταν μεγαλύτερο από το άθροισμα των μερών του. Οι ερευνητές δοκίμασαν, επίσης, τα φάρμακα σε ένα ζωντανό μοντέλο ποντικού για καρκίνο του παγκρέατος και διαπίστωσαν ότι τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία και με τα δύο φάρμακα επιβίωσαν σημαντικά περισσότερο από αυτά που έλαβαν θεραπεία με οποιοδήποτε φάρμακο μόνο. Η χρήση μοντέλων καρκίνου του παγκρέατος τόσο σε ανθρώπους όσο και σε ποντίκια, δισδιάστατες κυτταρικές καλλιέργειες και τρισδιάστατα οργανοειδή και μετρήσεις in vitro και in vivo είναι ένα σημαντικό πλεονέκτημα της μελέτης. «Η συνέργεια μεταξύ του MRTX1133 και του Afatinib ήταν αξιοσημείωτη και ενθαρρύνουμε έντονα την κλινική δοκιμή αυτού του συνδυασμού φαρμάκων για ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος», δήλωσε ο συν-ανώτερος συγγραφέας Andrew Lowy, MD, καθηγητής στο Τμήμα Χειρουργικής και επικεφαλής του Τμήματος Χειρουργικής Ογκολογίας στο Πανεπιστήμιο του San Diego στη Σχολή Ιατρικής και κλινικός διευθυντής για τη χειρουργική του καρκίνου στο Καρκινικό Κέντρο Moores.
