Καρκίνος της Ουροδόχου Κύστης: Σε μια ανακάλυψη που θα μπορούσε να βελτιώσει την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο της ουροδόχου κύστης, οι επιστήμονες του Northwestern Medicine ανέπτυξαν ένα τεστ υπογραφής βιοδεικτών για να προβλέψουν ποιοι όγκοι θα ανταποκριθούν στην ανοσοθεραπεία. Τα φάρμακα ανοσοθεραπείας σημείων ελέγχου, τα οποία ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού για να αναγνωρίσει έναν όγκο, είναι αποτελεσματικά μόνο για το 20% περίπου των καρκίνων της ουροδόχου κύστης.
Αλλά οι κλινικοί γιατροί δεν γνωρίζουν ποιοι ασθενείς θα επωφεληθούν και γιατί δεν είναι πιο αποτελεσματικά για όλους τους ασθενείς. Στη νέα μελέτη -με πολλούς διεθνείς συνεργάτες- οι ερευνητές της Ιατρικής Σχολής Feinberg του Πανεπιστημίου Northwestern εντόπισαν τρεις τύπους όγκων που θα μπορούσαν να ανταποκριθούν στην ανοσοθεραπεία και δύο που δεν θα μπορούσαν. Χρησιμοποιώντας έναν συνδυασμό προφίλ γονιδιακής έκφρασης, μεταλλάξεων και χωρικής πρωτεομικής, οι επιστήμονες ανέλυσαν επίσης τους μη ανταποκρινόμενους καρκίνους για να εντοπίσουν πιθανά νέα φάρμακα και θεραπείες που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για να τους κάνουν να ανταποκριθούν στην ανοσοθεραπεία. Η μελέτη δημοσιεύθηκε στις 27 Απριλίου στο Nature Communications. Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης, ο τέταρτος συχνότερα διαγνωσμένος καρκίνος στους άνδρες στις ΗΠΑ, είναι συχνά θανατηφόρος και δεν έχει σημειωθεί βελτίωση στην επιβίωση τα τελευταία 30 χρόνια. “Η ανοσοθεραπεία έχει αλλάξει τον τρόπο με τον οποίο αντιμετωπίζουμε τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης, αλλά έχει σημαντικούς περιορισμούς στο ότι οι περισσότεροι ασθενείς δεν θα ανταποκριθούν στη θεραπεία”, δήλωσε ο επικεφαλής ερευνητής Dr. Joshua Meeks, αναπληρωτής καθηγητής ουρολογίας στο Feinberg και ουρολόγος της Northwestern Medicine. “Χιλιάδες ασθενείς αφαιρούν την ουροδόχο κύστη τους κάθε χρόνο και η θεραπεία αυτών των ασθενών με ανοσοθεραπεία θα μπορούσε να βελτιώσει την επιβίωση και ενδεχομένως να αυξήσει τις πιθανότητες να διατηρήσουν την ουροδόχο κύστη τους αντί να τους αφαιρεθεί χειρουργικά”.
Σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές ξεκίνησαν με μια δοκιμή Φάσης ΙΙ σε 82 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Keytruda (μια ανοσοθεραπεία) πριν από την αφαίρεση της ουροδόχου κύστης. Αυτή ήταν μια μοναδική δοκιμή που αξιολόγησε το προφίλ γονιδιακής έκφρασης πριν και μετά το Keytruda, με τη δυνατότητα πλήρους μέτρησης της ανταπόκρισης στο Keytruda όταν αφαιρέθηκε η ουροδόχος κύστη. Κανονικά, το Keytruda και άλλες ανοσοθεραπείες χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο και οι βιολογικές αλλαγές που συμβαίνουν στον όγκο δεν μπορούν να παρακολουθηθούν με βιοψίες όγκου. Με τη σκιαγράφηση του προφίλ του μεταγραφώματος, των μεταβολών του DNA και των χωρικών αλλαγών που συνέβησαν στους όγκους οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Keytruda, οι ερευνητές ήταν σε θέση να προσδιορίσουν ποια χαρακτηριστικά σχετίζονται με την ανταπόκριση ή την αντίσταση. Για παράδειγμα, το ένα τρίτο των όγκων βρέθηκε σε έναν υποτύπο με πολύ λίγα ανοσοκύτταρα που διηθούνται από τον όγκο, αλλά αυξημένη έκφραση του ογκογονιδιακού μονοπατιού που ρυθμίζεται από τον FGFR3 και ένα νέο ρυθμιστικό δίκτυο γονιδίων που ενεργοποιείται από έναν επιγενετικό ρυθμιστή KDM5B. Με τη στόχευση του FGFR3 ή του KDM5B, οι ερευνητές θα μπορούσαν να αφυπνίσουν εκ νέου μια ανοσολογική απόκριση. Οι κλινικές δοκιμές με τη χρήση νέων συνδυασμών φαρμάκων και ανοσοθεραπείας για την αντιμετώπιση της ανοσολογικής αντίστασης θα ξεκινήσουν στο Northwestern Medicine εντός του επόμενου έτους.
Επιπλέον, τα ευρήματα της μελέτης παρέχουν επίσης “έναν πιο λειτουργικό άτλαντα του γονιδιώματος του καρκίνου”, δήλωσε ο Meeks, ο οποίος είναι επίσης ο Edward Schaeffer, M.D., Ph.D. Professor of Urology και μέλος του Robert H. Lurie Περιφερειακού Αντικαρκινικού Κέντρου του Πανεπιστημίου Northwestern. “Ο σημερινός γονιδιακός άτλαντας εξετάζει τα θεμελιώδη δομικά στοιχεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, αλλά δεν περιγράφει καμία θεραπεία. Αυτό είναι που καθιστά την αξιολόγηση αυτή σημαντική. Πρόκειται για το πώς ανταποκρίνεται ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης στην ανοσοθεραπεία”. Ο Άτλαντας Γονιδιώματος Καρκίνου είναι ένα πρόγραμμα γονιδιωματικής του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου για τον καρκίνο που χαρακτήρισε μοριακά πάνω από 20.000 πρωτογενείς καρκίνους. Ο επικεφαλής συγγραφέας αυτής της δημοσίευσης, ο Δρ A. Gordon Robertson, ήταν, επίσης, επικεφαλής ερευνητής στον άτλαντα γονιδιώματος του καρκίνου της ουροδόχου κύστης.
Τα ευρήματα προέκυψαν από πολλαπλές συνεργασίες με διεθνείς ομάδες οι οποίες μπορούσαν να πραγματοποιήσουν δοκιμές με ανοσοθεραπεία που δεν ήταν διαθέσιμες στις Η.Π.Α. “Μέσω ομαδικών επιστημονικών προσπαθειών, μπορέσαμε να αξιοποιήσουμε διαφορετικές γνώσεις και σπάνια δείγματα κλινικών δοκιμών για να απαντήσουμε σε σημαντικά ερωτήματα σχετικά με το ποιοι ασθενείς θα ανταποκριθούν στην ανοσοθεραπεία για τη θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης”, δήλωσε ο Meeks. Οι επιστήμονες του Northwestern συνεργάστηκαν με επικεφαλής κλινικούς ερευνητές από την Ιταλία (Dr. Andrea Necchi) και το Ηνωμένο Βασίλειο (Dr. Thomas Powles.) για την ανάπτυξη ενός βιοδείκτη με βιοπληροφορικούς από τον Καναδά και τη Γαλλία (Clarice Groeneveld). Στη συνέχεια, οι ερευνητές επικύρωσαν αυτόν τον βιοδείκτη σε μια τρίτη κοόρτη που αντιμετωπίζει ασθενείς σε όλο τον κόσμο. Η κύρια χρηματοδότηση της έρευνας έγινε από το Ινστιτούτο Ουρολογικού Καρκίνου Polsky του Robert H. Lurie, το Περιφερειακό Αντικαρκινικό Κέντρο του Πανεπιστημίου Northwestern στο Νοσοκομείο Northwestern Memorial, το AACR-Bayer Καινοτομία και επιχορήγηση ανακάλυψης, το Υπουργείο Άμυνας των ΗΠΑ και τη Διοίκηση Υγείας Βετεράνων.