Καρκίνος προστασία: Με την πάροδο του χρόνου, οι άκρες των χρωμοσωμάτων σας – που ονομάζονται τελομερή – γίνονται μικρότερες. Αυτή η διαδικασία θεωρείται από καιρό ως ανεπιθύμητη παρενέργεια της γήρανσης, αλλά μια πρόσφατη μελέτη δείχνει ότι είναι στην πραγματικότητα καλή για εσάς. «Τα τελομερή προστατεύουν το γενετικό υλικό», λέει η Titia de Lange, καθηγητής του Leon Hess στο Rockefeller. “Το DNA στα τελομερή μειώνεται όταν τα κύτταρα διαιρούνται, σταματά τελικά την κυτταρική διαίρεση όταν εξαντλείται το αποθεματικό τελομερών.”
Νέα αποτελέσματα από το εργαστήριο της de Lange παρέχουν τις πρώτες ενδείξεις ότι η μείωση των τελομερών βοηθά στην πρόληψη του καρκίνου στον άνθρωπο, πιθανώς λόγω της δύναμής του να περιορίσει την κυτταρική διαίρεση. Δημοσιεύθηκε στο eLife, τα ευρήματα ελήφθησαν με ανάλυση μεταλλάξεων σε οικογένειες με εξαιρετικό ιστορικό καρκίνου και παρουσιάζουν την απάντηση σε μια δεκαετία ερώτηση σχετικά με τη σχέση μεταξύ τελομερών και καρκίνου.
Μια μακροχρόνια διαμάχη
Στα βλαστικά κύτταρα , συμπεριλαμβανομένων εκείνων που παράγουν αυγά και σπέρμα, τα τελομερή διατηρούνται από την τελομεράση, ένα ένζυμο που προσθέτει τελομερικό DNA στα άκρα των χρωμοσωμάτων. Η τελομεράση δεν υπάρχει στα φυσιολογικά ανθρώπινα κύτταρα, γι ‘αυτό και τα τελομερή τους μαραίνονται. Αυτό το πρόγραμμα συντόμευσης τελομερών περιορίζει τον αριθμό των διαιρέσεων των φυσιολογικών ανθρώπινων κυττάρων σε περίπου 50.
Η ιδέα ότι η μείωση των τελομερών θα μπορούσε να είναι μέρος της άμυνας του σώματος κατά του καρκίνου προτάθηκε για πρώτη φορά πριν από δεκαετίες. Μόλις ένα καρκινικό κύτταρο πρώιμου σταδίου διαιρεθεί 50 φορές, οι επιστήμονες φαντάστηκαν, η εξάντληση του αποθεματικού τελομερών θα εμποδίσει την περαιτέρω ανάπτυξη καρκίνου. Μόνο εκείνοι οι καρκίνοι που καταφέρνουν να ενεργοποιήσουν την τελομεράση θα μπορούσαν να ξεπεράσουν αυτό το φράγμα.
Οι κλινικές παρατηρήσεις φάνηκαν να υποστηρίζουν αυτήν την υπόθεση. “Οι περισσότεροι κλινικά ανιχνεύσιμοι καρκίνοι έχουν επανενεργοποιήσει την τελομεράση, συχνά μέσω μεταλλάξεων”, λέει ο de Lange. Επιπλέον, πειράματα ποντικών έδειξαν ότι η μείωση των τελομερών μπορεί πράγματι να προστατεύσει από τον καρκίνο. Ωστόσο, τα στοιχεία για το σύστημα καταστολής όγκων τελομερών παρέμειναν αόριστα τις τελευταίες δύο δεκαετίες και η ύπαρξή του στον άνθρωπο παρέμεινε αμφιλεγόμενη.
Η λύση σε ένα πρόβλημα δεκαετιών
Η οδός καταστολής όγκων τελομερών μπορεί να λειτουργήσει μόνο εάν γεννηθούμε με τελομερή σωστού μήκους. Εάν τα τελομερή είναι πολύ μεγάλα, το αποθεματικό τελομερών δεν θα εξαντληθεί εγκαίρως για να σταματήσει η ανάπτυξη καρκίνου. Μεγαλύτερα τελομερή θα παρέχουν στα καρκινικά κύτταρα επιπλέον διαιρέσεις κατά τις οποίες οι μεταλλάξεις μπορούν να σέρνονται στον γενετικό κώδικα, συμπεριλαμβανομένων μεταλλάξεων που ενεργοποιούν την τελομεράση.
Για δεκαετίες, το εργαστήριο της de Lange μελετά την περίπλοκη διαδικασία με την οποία ρυθμίζονται τα τελομερή. Αυτή και άλλοι εντόπισαν ένα σύνολο πρωτεϊνών που μπορούν να περιορίσουν το μήκος των τελομερών σε καλλιεργημένα ανθρώπινα κύτταρα, μεταξύ των οποίων μια πρωτεΐνη που ονομάζεται TIN2. Όταν το ΤΙΝ2 αναστέλλεται, η τελομεράση τρέχει άγρια και υπερβολικά επιμήκη τελομερή. Αλλά δεν ήταν γνωστό εάν το TIN2 ρύθμιζε επίσης το μήκος των τελομερών κατά τη γέννηση.
Το αδιέξοδο στον καταστολέα όγκων τελομερών συνεχίστηκε μέχρι οι γιατροί στο Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου Radboud στην Ολλανδία να επικοινωνήσουν με τον de Lange σχετικά με αρκετές οικογένειες με καρκίνο. Οι γιατροί διαπίστωσαν ότι αυτές οι οικογένειες είχαν μεταλλάξεις στο TINF2, το γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη TIN2 που βοηθά στον έλεγχο του μήκους των τελομερών. Τότε ζήτησαν από τον Ντε Λάνγκ να μπουν.
Η Isabelle Schmutz, μεταδιδακτορική γυναίκα στο εργαστήριο de Lange, χρησιμοποίησε την τεχνολογία επεξεργασίας γονιδίων CRISPR για να σχεδιάσει κύτταρα με τις ίδιες ακριβώς μεταλλάξεις με αυτές που παρατηρήθηκαν στις ολλανδικές οικογένειες και εξέτασε τα προκύπτοντα μεταλλαγμένα κύτταρα. Διαπίστωσε ότι τα μεταλλαγμένα κύτταρα είχαν πλήρως λειτουργικά τελομερή και χωρίς γονιδιωματική αστάθεια. Ήταν, για όλες τις προθέσεις και σκοπούς, φυσιολογικά υγιή κύτταρα.
Αλλά υπήρχε ένα πρόβλημα με τα κελιά. “Τα τελομερή τους έγιναν πολύ μεγάλα”, λέει ο de Lange. Ομοίως, τα τελομερή του ασθενούς ήταν ασυνήθιστα μεγάλα. “Αυτοί οι ασθενείς έχουν τελομερή που είναι πολύ πάνω από το 99ο εκατοστημόριο”, λέει ο de Lange.
“Τα δεδομένα δείχνουν ότι εάν γεννηθείτε με μακρά τελομερή, διατρέχετε μεγαλύτερο κίνδυνο να πάρετε καρκίνο”, λέει ο de Lange. “Βλέπουμε πώς η απώλεια της οδού καταστολής όγκων τελομερών σε αυτές τις οικογένειες οδηγεί σε καρκίνο του μαστού, καρκίνο του παχέος εντέρου, μελάνωμα και καρκίνο του θυρεοειδούς. Αυτοί οι καρκίνοι κανονικά θα είχαν αποκλειστεί από τη μείωση των τελομερών. Το ευρύ φάσμα καρκίνων σε αυτές τις οικογένειες δείχνει τη δύναμη της οδού καταστολής όγκων τελομερών”.
Η μελέτη είναι απόδειξη της δύναμης της βασικής επιστήμης για να μεταμορφώσει την κατανόησή μας για την ιατρική. “Το πώς ρυθμίζονται τα τελομερή είναι ένα θεμελιώδες πρόβλημα”, λέει ο de Lange. «Και δουλεύοντας πάνω σε ένα θεμελιώδες πρόβλημα, καταφέραμε τελικά να καταλάβουμε την προέλευση μιας ανθρώπινης ασθένειας».