Περισσότεροι από 62.000 άνθρωποι στις Ηνωμένες Πολιτείες θα διαγνωστούν με καρκίνο του παγκρέατος μέχρι το τέλος του τρέχοντος έτους, με τη συντριπτική πλειονότητα να έχει έναν θανατηφόρο και επιθετικό υπότυπο γνωστό ως αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (PDA). Το PDA επηρεάζει περισσότερο από το 90% των ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος και έχει μέσο ποσοστό 5ετούς επιβίωσης μικρότερο από 10%. Ερευνητές στο HICCC στο NewYork-Presbyterian/Columbia University ανακάλυψαν μια πρωτεΐνη της οποίας το επίπεδο έκφρασης λειτουργεί ως μοριακός διακόπτης μεταξύ της πρωτοπαθούς ανάπτυξης καρκίνου και της μεταστατικής διάδοσης στα κύτταρα. Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε διαδικτυακά στις 24 Ιουνίου στο Molecular Cell, παρέχει βασικές πληροφορίες για πιθανή θεραπεία που μπορεί να αλλάξει αυτόν τον μοριακό διακόπτη και να εμποδίσει την εξάπλωση της νόσου σε άλλα όργανα.
«Η μετάσταση αποτελεί τη βάση της θνησιμότητας πολλών τύπων καρκίνου και αυτό είναι ιδιαίτερα στον καρκίνο του παγκρέατος», λέει η Iok In Christine Chio, Ph.D., επίκουρη καθηγήτρια γενετικής και ανάπτυξης στο Ινστιτούτο Γενετικής Καρκίνου (ICG) στο Πανεπιστήμιο Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons (VP&S), μέλος του προγράμματος Βιολογίας Όγκων και Μικροπεριβάλλοντος του HICCC και ο κύρια ερευνήτρια της μελέτης. «Η κατανόηση της μετάστασης και η ανάπτυξη θεραπειών που στοχεύουν και αποτρέπουν τη μεταστατική διάδοση είναι απαραίτητη για να αλλάξει το τοπίο για τους ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος».
Η πρωτεΐνη, που ονομάζεται αναγωγάση σουλφοξειδίου της μεθειονίνης Α (MSRA), τράβηξε την προσοχή της Δρ Chio και των συναδέλφων της λόγω των ασυνήθιστα χαμηλών επιπέδων έκφρασής της σε μεταστατικά καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος. Για να καταλάβουν τον σκοπό της, χρησιμοποίησαν την τεχνική επεξεργασίας γονιδιώματος CRISPR-Cas9 για να διαγράψουν τον κώδικα για το MSRA από τα κύτταρα PDA, γεγονός που αύξησε σημαντικά την πιθανότητα μετάστασης. Τελικά, παρατήρησαν ότι ένα υψηλό επίπεδο έκφρασης MSRA διατήρησε τα αναπτυσσόμενα κύτταρα ως μέρος του πρωτοπαθούς όγκου, ενώ ένα χαμηλό επίπεδο έκφρασης MSRA φαινόταν να ωθεί τα κύτταρα σε μετάσταση. Με άλλα λόγια, το επίπεδο έκφρασης MSRA φάνηκε να λειτουργεί σαν μοριακός διακόπτης.
Στη συνέχεια, οι ερευνητές μελέτησαν τα παγκρεατικά οργανοειδή, τα οποία είναι τρισδιάστατες αναπαραστάσεις ενός όγκου που μπορεί να μιμηθεί τη βιολογική του δραστηριότητα in vitro, για να αναλύσουν τον τρόπο με τον οποίο επιτυγχάνεται η εναλλαγή. Η εφαρμογή chemoproteomics -μια τεχνική που χρησιμοποιεί χημικούς ανιχνευτές για τον εντοπισμό οξειδωτικών αλλαγών στις πρωτεΐνες- αποκάλυψε ότι το MSRA ελέγχει την οξείδωση ορισμένων πρωτεϊνών-στόχων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της γλυκόζης, μιας διαδικασίας που απαιτείται για τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των καρκινικών κυττάρων.
«Συγκεκριμένα, βρήκαμε ότι η πυροσταφυλική κινάση M2 (PKM2), ένα ένζυμο κλειδί στο μεταβολικό μονοπάτι της γλυκόζης, εμφανίζει σημάδι οξείδωσης στα μεταστατικά καρκινικά κύτταρα αλλά όχι στα πρωτογενή καρκινικά κύτταρα», σημειώνει. “Για να το θέσω απλά, σκεφτείτε το PKM2 ως φανάρι σε μια διασταύρωση. Αυτό το σημάδι οξείδωσης στο PKM2 λειτουργεί ως το πράσινο φως που επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα να εξαπλωθούν και να κάνουν μετάσταση, μια θανατηφόρα διαδικασία για ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος.” Μόλις έχει το σημάδι οξείδωσης, το ένζυμο PKM2 ενεργοποιείται, αλλάζοντας τον μεταβολισμό της γλυκόζης με τρόπο που επιτρέπει στα κύτταρα του όγκου να μετακινηθούν σε απομακρυσμένες τοποθεσίες οργάνων.