Ερευνητές από το Τμήμα Παθολογίας, της Σχολής Κλινικής Ιατρικής, στην Ιατρική Σχολή LKS του Πανεπιστήμιο του Χονγκ Κονγκ (HKUMed) εντόπισαν έναν νέο μεταβολικό μηχανισμό στα καρκινικά κύτταρα του ήπατος, μέσω του οποίου η μακροπινοκύττωση, μια ενδοκυτταρική διαδικασία, χρησιμοποιείται για να “καταπιεί” εξωκυτταρικές πρωτεΐνες ως καύσιμα για την υποστήριξη της ανάπτυξης του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (HCC) στην υποξία (στέρηση οξυγόνου). Η ανακάλυψη τους δείχνει ότι η στόχευση της μακροπινοκυττάρωσης μπορεί να αντιπροσωπεύει μια νέα και αποτελεσματική θεραπευτική προσέγγιση για το HCC. Τα ευρήματα της μελέτης δημοσιεύτηκαν στο Nature Communications.
Το HCC είναι η πιο κοινή μορφή πρωτοπαθούς καρκίνου του ήπατος. Στο Χονγκ Κονγκ, το HCC είναι ο πέμπτος πιο συχνός και ο τρίτος πιο θανατηφόρος καρκίνος. Παρά τις αυξανόμενες θεραπευτικές επιλογές, το μέσο προσδόκιμο ζωής των ασθενών με ΗΚΚ σε προχωρημένο στάδιο εξακολουθεί να είναι μικρότερο από δύο χρόνια. Το αίμα παρέχει οξυγόνο, ένα σημαντικό θρεπτικό συστατικό για το HCC. Ωστόσο, η περιεκτικότητα σε οξυγόνο σε συμπαγείς όγκους συμπεριλαμβανομένου του HCC είναι συνήθως χαμηλότερη λόγω του ασυνήθιστα υψηλού ρυθμού ανάπτυξης των όγκων, που υπερβαίνει κατά πολύ την ανάπτυξη των αιμοφόρων αγγείων. Τα κύτταρα HCC είναι ανθεκτικά στη στέρηση οξυγόνου καθώς έχουν υψηλή προσαρμοστικότητα σε αυτό το «θρεπτικό στρες» μέσω της σταθεροποίησης ενός μεταγραφικού παράγοντα που ονομάζεται παράγοντας-1 που επάγεται από την υποξία (HIF-1).
Η μελέτη HKUMed εντόπισε ένα νέο γονίδιο, το EHD2, που ρυθμίζεται από το HIF-1, το οποίο υποκινεί ένα μεταβολικό πρόγραμμα εξαρτώμενο από τη μακροπινοκύττωση για να διευκολύνει τα κύτταρα HCC να προσαρμοστούν και να πολλαπλασιαστούν υπό «θρεπτικού στρες». Η μελέτη έδειξε επίσης ότι η θεραπευτική στόχευση της οδού μακροπινοκυττάρωσης θα μπορούσε να καταστείλει αποτελεσματικά το HCC. Η μακροπινοκυττάρωση είναι μια ενδοκυτταρική οδός που επιτρέπει στα κύτταρα να καταβροχθίσουν εξωκυτταρικές πρωτεΐνες. Αποδείχθηκε ότι η υποξία θα μπορούσε να προκαλέσει τα κύτταρα HCC να εμφανίσουν 5-10 φορές επαγωγή μακροπινοκυτταρικού επιπέδου. Μέσω της ανάλυσης φασματομετρίας μάζας, η ομάδα HKUMed διαπίστωσε επίσης ότι οι πρωτεΐνες που καταποντίστηκαν χωνεύτηκαν και αποικοδομήθηκαν σε αμινοξέα τα οποία με τη σειρά τους χρησίμευσαν ως καύσιμο για την υποστήριξη του πολλαπλασιασμού των κυττάρων HCC.
Αυτή η διαδικασία διαμεσολαβήθηκε από το HIF-1 το οποίο ενεργοποίησε μεταγραφικά ένα νέο γονίδιο που ονομάζεται πρωτεΐνη 2 που περιέχει το πεδίο EH (EHD2), και οδηγεί σε μακροπινοκυττάρωση. Η διαγραφή της EHD2 σε ποντίκια εμπόδισε την ανάπτυξη HCC. Η θεραπεία ενός αναστολέα HIF, της διγοξίνης ή ενός αναστολέα μακροπινοκυττάρωσης—IPA-3, πέτυχε επίσης περισσότερο από 50% αναστολή του φορτίου του όγκου σε μοντέλα HCC ποντικών. Το πιο σημαντικό εύρημα ήταν ότι η EHD2 υπερεκφραζόταν – κατά τουλάχιστον δύο φορές – σε περίπου 40% των ασθενών με καρκίνο του ήπατος. Συνολικά, η μελέτη έδειξε ότι η μεσολαβούμενη από HIF-1/EHD2 μακροπινοκύττωση υποστηρίζει την ανάπτυξη HCC και συνεπώς η αναστολή της μακροπινοκυττάρωσης θα μπορούσε να είναι μια ισχυρή θεραπευτική προσέγγιση για τον καρκίνο του ήπατος.
