Καρκίνος: Τα μελλοντικά καρκινικά κύτταρα συσσωρεύουν μια σειρά συγκεκριμένων γενετικών αλλαγών με προβλέψιμο και διαδοχικό τρόπο, χρόνια πριν αναγνωριστούν ως προ-κακοήθειες, διαπίστωσαν ερευνητές του Stanford Medicine. Πολλές από αυτές τις αλλαγές επηρεάζουν μονοπάτια που ελέγχουν την κυτταρική διαίρεση, τη δομή και την εσωτερική ανταλλαγή μηνυμάτων, με αποτέλεσμα τα κύτταρα να είναι έτοιμα να καταστραφούν πολύ πριν εμφανιστούν ορατά σημάδια ή συμπτώματα. Η μελέτη είναι η πρώτη που παρατηρεί εξαντλητικά τη φυσική εξέλιξη των πρώτων σταδίων του ανθρώπινου καρκίνου, ξεκινώντας από κύτταρα που έχουν μία μόνο μετάλλαξη που προκαλεί καρκίνο και καταλήγοντας σε ένα σύνολο απογόνων που φέρουν ένα γαλαξία γενετικών ανωμαλιών. Ο εντοπισμός των πρώτων βημάτων που σχετίζονται με τη μελλοντική ανάπτυξη του καρκίνου θα μπορούσε όχι μόνο να διευκολύνει τη διάγνωση νωρίτερα από κάθε άλλη φορά –όταν ένα θανατηφόρο αποτέλεσμα δεν είναι παρά μια αχτίδα στο μάτι ενός κακόβουλου κυττάρου αλλά μπορεί επίσης να αναδείξει νέες παρεμβάσεις που θα μπορούσαν να σταματήσουν τη νόσο στην πορεία της, λένε οι ερευνητές. “Ιδανικά, θα μπορούσαμε να βρούμε τρόπους να ανακόψουμε αυτή την εξέλιξη πριν τα κύτταρα γίνουν πραγματικά καρκινικά”, δήλωσε η Christina Curtis, Ph. D. , καθηγήτρια ιατρικής, γενετικής και επιστήμης βιοϊατρικών δεδομένων. “Μπορούμε να εντοπίσουμε έναν ελάχιστο αστερισμό γενετικών αλλοιώσεων που σημαίνει ότι το κύτταρο θα προοδεύσει Και, αν ναι, μπορούμε να παρέμβουμε
Η εντυπωσιακή αναπαραγωγιμότητα των γενετικών αλλαγών που παρατηρήσαμε από πολλαπλούς δότες υποδηλώνει ότι αυτό είναι εφικτό”
H Curtis είναι η κύρια συγγραφέας της έρευνας, η οποία δημοσιεύθηκε στις 31 Μαΐου στο Nature. Οι κύριοι συγγραφείς της μελέτης είναι ο πρώην μεταδιδακτορικός ερευνητής Kasper Karlsson, Ph. D. , και ο επισκέπτης μεταπτυχιακός φοιτητής Moritz Przybilla.
Κύτταρα με κακόβουλο ξεκίνημα
Η έρευνα βασίζεται σε προηγούμενες εργασίες στο εργαστήριο του Curtis που δείχνουν ότι ορισμένα κύτταρα καρκίνου του παχέος εντέρου φαινομενικά γεννιούνται για να είναι κακά -αποκτούν την ικανότητα να κάνουν μεταστάσεις πολύ πριν η ασθένεια γίνει αντιληπτή.
“Οι μελέτες μας σε εγκατεστημένους όγκους μας έδειξαν ότι οι πρώιμες γονιδιωματικές μεταβολές φαίνεται να υπαγορεύουν τι θα συμβεί αργότερα και ότι πολλές από αυτές τις μεταβολές φαίνεται να συμβαίνουν πριν από τον σχηματισμό του όγκου”, δήλωσε η Curtis. “Θέλαμε να μάθουμε τι συμβαίνει στα πρώτα στάδια. Πώς εξελίσσεται ένα καρκινικό κύτταρο, και είναι αυτή η εξελικτική πορεία επαναλήψιμη Αν ξεκινήσουμε με ένα δεδομένο σύνολο συνθηκών, θα έχουμε το ίδιο αποτέλεσμα σε κάθε περίπτωση;” Οι ερευνητές μελέτησαν μικροσκοπικά, τρισδιάστατα συσσωματώματα ανθρώπινων στομαχικών κυττάρων που ονομάζονται γαστρικά οργανοειδή. Τα κύτταρα ελήφθησαν από ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση γαστρικής παράκαμψης για τη θεραπεία της παχυσαρκίας. Στην αρχή της μελέτης, οι ερευνητές έσπρωξαν τα κύτταρα προς τον καρκίνο απενεργοποιώντας την παραγωγή μιας βασικής πρωτεΐνης που σχετίζεται με τον καρκίνο και ονομάζεται p53, η οποία ρυθμίζει πότε και πόσο συχνά διαιρείται ένα κύτταρο. Οι μεταλλάξεις της p53 είναι γνωστό ότι αποτελούν ένα πρώιμο γεγονός σε πολλούς ανθρώπινους καρκίνους και προκαλούν τη συσσώρευση πρόσθετων γενετικών αλλαγών, συμπεριλαμβανομένων των μεταλλάξεων και των αλλαγών του αριθμού αντιγράφων – κατά τις οποίες επαναλαμβανόμενες περιοχές του γονιδιώματος χάνονται ή αποκτώνται κατά τη διάρκεια της κυτταρικής διαίρεσης. Στη συνέχεια περίμεναν. Κάθε δύο εβδομάδες, επί δύο χρόνια, ο Karlsson κατέγραφε τις γενετικές αλλαγές που συνέβαιναν στα διαιρούμενα κύτταρα. Όταν οι Karlsson και Przybilla ανέλυσαν τα δεδομένα, διαπίστωσαν ότι, αν και οι αλλαγές συνέβαιναν τυχαία, εκείνες που προσέδιδαν μεγαλύτερη καταλληλότητα έδιναν στα κύτταρα-ξενιστές τους εξελικτικό πλεονέκτημα έναντι άλλων κυττάρων του οργανοειδούς. Καθώς τα κύτταρα συνέχισαν να διαιρούνται και ο κύκλος της μετάλλαξης και του ανταγωνισμού επαναλαμβανόταν για πολλές επαναλήψεις, οι ερευνητές είδαν κάποια κοινά θέματα.
Προβλέψιμες διαδρομές
“Υπάρχουν αναπαραγώγιμα μοτίβα”, δήλωσε η Curtis. “Ορισμένες περιοχές του γονιδιώματος χάνονται σταθερά πολύ νωρίς μετά την αρχική απενεργοποίηση της p53. Αυτό παρατηρήθηκε επανειλημμένα σε κύτταρα από ανεξάρτητα πειράματα με τον ίδιο δότη και από διαφορετικούς δότες. Αυτό δείχνει ότι οι αλλαγές αυτές είναι κυτταρικές, ότι είναι εγγενείς, ότι είναι εγγεγραμμένες στην εξέλιξη του όγκου. Ταυτόχρονα, αυτά τα κύτταρα και τα οργανοειδή εμφανίζονται ως επί το πλείστον φυσιολογικά στο μικροσκόπιο. Δεν έχουν ακόμη εξελιχθεί σε καρκίνο” Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι αυτές οι πρώιμες αλλαγές συμβαίνουν συνήθως σε βιολογικά μονοπάτια που ελέγχουν πότε και πόσο συχνά διαιρείται ένα κύτταρο, που παρεμβαίνουν στο περίπλοκο εσωτερικό δίκτυο σηματοδότησης ενός κυττάρου που συντονίζει τα χιλιάδες βήματα που είναι απαραίτητα για την ομαλή λειτουργία του, ή που ελέγχουν τη δομή και την πολικότητα του κυττάρου – την ικανότητά του να γνωρίζει τι είναι “πάνω” και τι “κάτω” και να τοποθετείται σε σχέση με τα γειτονικά κύτταρα για να σχηματίσει έναν λειτουργικό ιστό. Οι ερευνητές είδαν παρόμοια μοτίβα να εμφανίζονται ξανά και ξανά σε κύτταρα από διαφορετικούς δότες. Όπως το νερό που ρέει στην κατηφόρα μέσα σε ξηρές κοίτες ρυακιών, τα κύτταρα ακολούθησαν δοκιμασμένα μονοπάτια, κερδίζοντας ορμή με κάθε νέα γενετική αλλαγή. Αρκετές από αυτές τις αλλαγές αντικατοπτρίζουν μεταλλάξεις που είχαν παρατηρηθεί προηγουμένως στον καρκίνο του στομάχου και στον οισοφάγο Barrett, μια προκαρκινική κατάσταση που προκύπτει από κύτταρα που επενδύουν το παχύ έντερο και το στομάχι. “Αυτές οι αλλαγές συμβαίνουν με στερεότυπο τρόπο που υποδηλώνει περιορισμούς στο σύστημα”, δήλωσε η Curtis. “Υπάρχει ένας βαθμός προβλεψιμότητας σε γονιδιωματικό επίπεδο και ακόμη περισσότερο σε μεταγραφικό επίπεδο -στα βιολογικά μονοπάτια που επηρεάζονται- που δίνει πληροφορίες για το πώς προκύπτουν αυτοί οι καρκίνοι”
Η Curtis και οι συνεργάτες της σχεδιάζουν να επαναλάβουν τη μελέτη σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων και σε γεγονότα που ξεκινούν εκτός από τη μετάλλαξη της p53. “Προσπαθούμε να κατανοήσουμε τι ακριβώς είναι ο κακοήθης μετασχηματισμός”, δήλωσε η Curtis. “Τι σημαίνει να πιάνεις αυτά τα κύτταρα επ’ αυτοφώρω, έτοιμα να γκρεμιστούν από το χείλος του γκρεμού Θα θέλαμε να επαναλάβουμε αυτή τη μελέτη με άλλους τύπους ιστών και αρχικές μεταλλάξεις, ώστε να κατανοήσουμε τα πρώιμα γενετικά γεγονότα που συμβαίνουν σε διαφορετικά όργανα. Και θα θέλαμε να μελετήσουμε την αλληλεπίδραση μεταξύ του ξενιστή και του περιβάλλοντος. Παίζουν φλεγμονώδεις παράγοντες ρόλο στην προώθηση της εξέλιξης Γνωρίζουμε ότι έχει σημασία το γεγονός ότι τα κύτταρα σε αυτά τα οργανοειδή επικοινωνούν μεταξύ τους, και αυτό είναι σημαντικό για την κατανόηση της εξέλιξης και της ανταπόκρισης στη θεραπεία” Στη μελέτη συνέβαλαν επίσης ερευνητές από το Karolinska Institutet, το University College London και το Chan Zuckerberg Biohub.