Έκτοτε, οι επιστήμονες προσπάθησαν να καταλάβουν γιατί τα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιούν αυτήν την εναλλακτική οδό, η οποία είναι πολύ λιγότερο αποτελεσματική.
Οι βιολόγοι του MIT έχουν βρει τώρα μια πιθανή απάντηση σε αυτήν τη μακροχρόνια ερώτηση. Σε μια μελέτη που εμφανίστηκε στο Molecular Cell, έδειξαν ότι αυτή η μεταβολική οδός, γνωστή ως ζύμωση, βοηθά τα κύτταρα να αναγεννήσουν μεγάλες ποσότητες ενός μορίου που ονομάζεται NAD +, το οποίο πρέπει να συνθέσουν DNA και άλλα σημαντικά μόρια. Τα ευρήματά τους εξηγούν επίσης γιατί άλλα είδη ταχέως πολλαπλασιασμένων κυττάρων, όπως τα ανοσοκύτταρα, μετατρέπονται σε ζύμωση.
«Αυτό ήταν πραγματικά ένα παράδοξο εκατό ετών που πολλοί άνθρωποι προσπάθησαν να εξηγήσουν με διαφορετικούς τρόπους», λέει ο Matthew Vander Heiden, αναπληρωτής καθηγητής βιολογίας στο MIT και αναπληρωτής διευθυντής του Ινστιτούτου Koch για την Ολοκληρωμένη Έρευνα για τον Καρκίνο του MIT. «Αυτό που βρήκαμε είναι ότι υπό ορισμένες συνθήκες, τα κύτταρα πρέπει να κάνουν περισσότερες από αυτές τις αντιδράσεις μεταφοράς ηλεκτρονίων, οι οποίες απαιτούν NAD +, για να φτιάξουν μόρια όπως το DNA».
Ο Vander Heiden είναι ο επικεφαλής συγγραφέας της νέας μελέτης και οι κύριοι συγγραφείς είναι ο πρώην μεταπτυχιακός φοιτητής του MIT και μεταδιδακτορικός Alba Luengo PhD ’18 και ο μεταπτυχιακός φοιτητής Zhaoqi Li.
Ανεπαρκής μεταβολισμός
Η ζύμωση είναι ένας τρόπος με τον οποίο τα κύτταρα μπορούν να μετατρέψουν την ενέργεια που βρίσκεται στη ζάχαρη σε ATP, μια χημική ουσία που χρησιμοποιούν τα κύτταρα για να αποθηκεύουν ενέργεια για όλες τις ανάγκες τους. Ωστόσο, τα κύτταρα θηλαστικών συνήθως διαλύουν το σάκχαρο χρησιμοποιώντας μια διαδικασία που ονομάζεται αερόβια αναπνοή, η οποία αποδίδει πολύ περισσότερο ATP. Τα κύτταρα συνήθως μεταβιβάζονται σε ζύμωση μόνο όταν δε διαθέτουν αρκετό οξυγόνο για να κάνουν αερόβια αναπνοή.
Από την ανακάλυψη του Warburg, οι επιστήμονες έχουν υποβάλει πολλές θεωρίες σχετικά με το γιατί τα καρκινικά κύτταρα μεταβαίνουν στην αναποτελεσματική οδό ζύμωσης. Ο Warburg πρότεινε αρχικά ότι τα μιτοχόνδρια των καρκινικών κυττάρων, όπου συμβαίνει αερόβια αναπνοή, ενδέχεται να υποστούν βλάβη, αλλά αυτό δε συνέβη. Άλλες εξηγήσεις έχουν επικεντρωθεί στα πιθανά οφέλη της παραγωγής ATP με διαφορετικό τρόπο, αλλά καμία από αυτές τις θεωρίες δεν έχει αποκτήσει ευρεία υποστήριξη.
Σε αυτή τη μελέτη, η ομάδα του MIT αποφάσισε να προσπαθήσει να βρει μια λύση ρωτώντας τι θα συνέβαινε εάν καταστείλουν την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να κάνουν ζύμωση. Για να το κάνουν αυτό, αντιμετώπισαν τα κύτταρα με ένα φάρμακο που τους αναγκάζει να εκτρέψουν ένα μόριο που ονομάζεται πυροσταφυλικό από το μονοπάτι ζύμωσης στην αερόβια οδό αναπνοής.
Είδαν, όπως έχουν δείξει και άλλοι ερευνητές, ότι η παρεμπόδιση της ζύμωσης επιβραδύνει την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων. Στη συνέχεια, προσπάθησαν να καταλάβουν πώς να επαναφέρουν την ικανότητα των κυττάρων να πολλαπλασιάζονται, ενώ ταυτόχρονα εμποδίζουν τη ζύμωση. Μια προσέγγιση που προσπάθησαν ήταν να διεγείρουν τα κύτταρα ώστε να παράγουν NAD +, ένα μόριο που βοηθά τα κύτταρα να απορρίψουν τα επιπλέον ηλεκτρόνια που αφαιρούνται όταν τα κύτταρα παράγουν μόρια όπως το DNA και οι πρωτεΐνες.
Όταν οι ερευνητές αντιμετώπισαν τα κύτταρα με ένα φάρμακο που διεγείρει την παραγωγή NAD +, διαπίστωσαν ότι τα κύτταρα άρχισαν να πολλαπλασιάζονται γρήγορα ξανά, παρόλο που δεν μπορούσαν ακόμη να κάνουν ζύμωση. Αυτό οδήγησε τους ερευνητές στη θεωρία ότι όταν τα κύτταρα αναπτύσσονται γρήγορα, χρειάζονται NAD + περισσότερο από ό, τι χρειάζονται ATP. Κατά τη διάρκεια της αερόβιας αναπνοής, τα κύτταρα παράγουν πολλά ATP και μερικά NAD +. Εάν τα κύτταρα συσσωρεύουν περισσότερο ATP από ό, τι μπορούν να χρησιμοποιήσουν, η αναπνοή επιβραδύνει και η παραγωγή του NAD + επιβραδύνεται επίσης.
«Έχουμε υποθέσει ότι όταν δημιουργείτε και τα δύο NAD + και ATP, εάν δεν μπορείτε να απαλλαγείτε από το ATP, πρόκειται να δημιουργήσετε αντίγραφα ασφαλείας ολόκληρου του συστήματος έτσι ώστε να μην μπορείτε επίσης να κάνετε NAD +», λέει ο Li.
Επομένως, η μετάβαση σε μια λιγότερο αποτελεσματική μέθοδο παραγωγής ATP, η οποία επιτρέπει στα κύτταρα να παράγουν περισσότερο NAD +, στην πραγματικότητα τα βοηθά να αναπτυχθούν γρηγορότερα. «Αν κάνεις ένα βήμα πίσω και κοιτάξεις τα μονοπάτια, αυτό που συνειδητοποιείς είναι ότι η ζύμωση σου επιτρέπει να παράγεις NAD + χωρίς τρόπο», λέει ο Luengo.
Επίλυση του παράδοξου
Οι ερευνητές δοκίμασαν αυτήν την ιδέα σε άλλους τύπους ταχέως πολλαπλασιασμένων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των ανοσοκυττάρων, και διαπίστωσαν ότι η παρεμπόδιση της ζύμωσης αλλά επιτρέποντας εναλλακτικές μεθόδους παραγωγής NAD + επέτρεψε στα κύτταρα να συνεχίσουν γρήγορα να διαιρούνται. Παρατήρησαν επίσης το ίδιο φαινόμενο σε μη θηλαστικά κύτταρα όπως η μαγιά, τα οποία εκτελούν διαφορετικό τύπο ζύμωσης που παράγει αιθανόλη.
«Δεν πρέπει να το κάνουν όλα τα πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα», λέει ο Vander Heiden. «Είναι πραγματικά μόνο κύτταρα που αναπτύσσονται πολύ γρήγορα. Εάν τα κύτταρα αναπτύσσονται τόσο γρήγορα που η ζήτησή τους να φτιάχνουν υλικά ξεπερνάει το ATP που καίνε, τότε συμβαίνει αυτό το είδος του μεταβολισμού».
Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι φάρμακα που αναγκάζουν τα καρκινικά κύτταρα να επιστρέψουν στην αερόβια αναπνοή αντί της ζύμωσης θα μπορούσαν να προσφέρουν έναν πιθανό τρόπο θεραπείας των όγκων. Τα ναρκωτικά που αναστέλλουν την παραγωγή NAD + θα μπορούσαν επίσης να έχουν ευεργετική επίδραση, λένε οι ερευνητές.