Καρκίνος αντίσταση: Το 1986, ο κυτταρικός βιοχημικός Kazumitsu Ueda, επί του παρόντος στο Ινστιτούτο Ολοκληρωμένων Κυτταρικών Υλικών του Πανεπιστημίου του Κιότο (iCeMS), ανακάλυψε ότι μια πρωτεΐνη που ονομάζεται ABCB1 θα μπορούσε να μεταφέρει πολλά χημειοθεραπευτικά από ορισμένα καρκινικά κύτταρα, καθιστώντας τα ανθεκτικά στη θεραπεία. Το πώς το έκανε αυτό παρέμεινε ένα μυστήριο για τα τελευταία 35 χρόνια. Τώρα, η ομάδα του δημοσίευσε μια κριτική στο περιοδικό FEBS Letters , συνοψίζοντας ό, τι έμαθαν μετά από χρόνια έρευνας σχετικά με αυτό και άλλες πρωτεΐνες μεταφορέας κασέτας δέσμευσης ATP (ABC).
Οι πρωτεΐνες μεταφορέα ABC είναι πολύ παρόμοιες μεταξύ των ειδών και έχουν διάφορους ρόλους μεταφοράς: εισαγωγή θρεπτικών ουσιών σε κύτταρα, εξαγωγή τοξικών ενώσεων εκτός αυτών και ρύθμιση των συγκεντρώσεων λιπιδίων εντός των κυτταρικών μεμβρανών.
Το ABCB1 είναι μία από αυτές τις πρωτεΐνες και είναι υπεύθυνη για την εξαγωγή τοξικών ενώσεων από το κύτταρο σε ζωτικά όργανα όπως ο εγκέφαλος, οι όρχεις και ο πλακούντας. Μερικές φορές, ωστόσο, μπορεί επίσης να εξάγει χημειοθεραπευτικά φάρμακα από καρκινικά κύτταρα , καθιστώντας τα ανθεκτικά στη θεραπεία. Η πρωτεΐνη βρίσκεται κατά μήκος της κυτταρικής μεμβράνης, με το ένα άκρο να φτάνει στο κύτταρο και το άλλο να βγαίνει στον περιβάλλοντα χώρο. Παρόλο που οι επιστήμονες γνωρίζουν τους ρόλους και τη δομή του εδώ και χρόνια, ο τρόπος λειτουργίας του ήταν ασαφής.
Ο Ueda και η ομάδα του κρυσταλλώνουν την πρωτεΐνη ABCB1 πριν και μετά την εξαγωγή μιας ένωσης. Στη συνέχεια διεξήγαγαν δοκιμές ακτίνων Χ για να προσδιορίσουν τις διαφορές μεταξύ των δύο δομών. Πραγματοποίησαν επίσης αναλύσεις χρησιμοποιώντας ABCB1 συντηγμένο με φθορίζουσες πρωτεΐνες για την παρακολούθηση των διαμορφωτικών αλλαγών κατά τη μεταφορά.
Διαπίστωσαν ότι οι ενώσεις που προορίζονται για εξαγωγή έχουν πρόσβαση στην κοιλότητα του ABCB1 μέσω μιας πύλης στο τμήμα της πρωτεΐνης που βρίσκεται στο εσωτερικό της κυτταρικής μεμβράνης. Η ένωση βρίσκεται στην κορυφή της κοιλότητας, όπου προσκολλάται σε μόρια, προκαλώντας μια δομική αλλαγή στην πρωτεΐνη. Αυτή η αλλαγή απαιτεί ενέργεια, η οποία προέρχεται από το μόριο που φέρει την ενέργεια τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP).
Όταν τα ιόντα μαγνησίου συνδέονται με το ATP, το τμήμα του ABCB1 στο εσωτερικό του κυττάρου συσκευάζεται σφιχτά μέσα του και γέρνει, προκαλώντας τη συρρίκνωση της κοιλότητάς του και στη συνέχεια κλείσιμο. Αυτό ανοίγει την πύλη εξόδου της πρωτεΐνης. Η ΑΤΡ συμμετέχει επίσης στο να κάνει το ABCB1 σταδιακά άκαμπτο από το κάτω μέρος του στην κορυφή του, οδηγώντας σε μια κίνηση συστροφής και συμπίεσης που αποβάλλει την ένωση στον εξωκυτταρικό χώρο. “Αυτός ο μηχανισμός διαφέρει από εκείνους άλλων πρωτεϊνών μεταφοράς”, λέει ο Ueda. «Αναμένουμε ότι η δουλειά μας θα διευκολύνει τη μελέτη άλλων πρωτεϊνών ABC, όπως εκείνων που εμπλέκονται στην ομοιόσταση χοληστερόλης».