Καινοτόμο νέα μελέτη που διεξήχθη από ερευνητές στο Geisel School of Medicine του Dartmouth και δημοσιεύθηκαν αυτή την εβδομάδα στη Nature Microbiology αποκαλύπτουν ότι ο τρόπος με τον οποίο οι ανθρώπινοι παθογόνοι μύκητες σχηματίζουν αποικίες μπορεί να επηρεάσει σημαντικά την ικανότητά τους να προκαλέσουν ασθένειες. Πολύ διαφοροποιημένες και προσαρμόσιμες, αυτές οι αποικίες, γνωστές ως βιοφίλμ, επιτρέπουν την ανάπτυξη και την ευδοκιμή των διηθητικών μυκητιακών παθογόνων όπως το Aspergillus fumigatus, μολύνοντας τους πνεύμονες ασθενών ακόμη και υπό απαιτητικές περιβαλλοντικές συνθήκες. “Είναι ένας τύπος λοίμωξης που οι περισσότεροι άνθρωποι δεν χρειάζεται να ανησυχούν, αφού το ανοσοποιητικό μας σύστημα έχει εξελιχθεί για να μας επιτρέψει να είμαστε ανθεκτικοί στους μύκητες στο περιβάλλον”, εξηγεί ο Robert Cramer, Ph.D., καθηγητής μικροβιολογίας και ανοσολογία στο Geisel και ανώτερο συγγραφέα στη μελέτη.
Αλλά για τους ασθενείς με νοσήματα όπως ο καρκίνος, που βρίσκονται σε φάρμακα ή θεραπείες που καταστέλλουν το ανοσοποιητικό τους σύστημα, οι λοιμώξεις μπορεί να είναι θανατηφόρες. “Δεδομένου ότι οι μύκητες είναι μερικά από τους πιο κοντινούς συγγενείς μας γενετικά, τα φάρμακα που έχουμε για τη θεραπεία είναι περιορισμένα και πολύ τοξικά”, λέει ο Cramer. “Η μεγάλη πρόκληση που αντιμετωπίζουμε είναι να προσπαθήσουμε να αναπτύξουμε νέες θεραπείες που στοχεύουν αυτές τις μολύνσεις σε ασθενείς με κρίσιμη νόσο, που δεν τους κάνουν να είναι πιο άρρωστοι, αλλά επίσης μπορεί να αποτρέψει αυτούς τους οργανισμούς από την πρόκληση νοσηρότητας και θνησιμότητας”.
Για το σκοπό αυτό, στη μελέτη, οι ερευνητές επεδίωξαν να αξιολογήσουν πώς ένας σημαντικός περιβαλλοντικός παράγοντας άγχους επηρεάζει την εξέλιξη της νόσου στην διηθητική ασπεργίλλωση, μια ασθένεια που προκαλείται από το καλούπι Aspergillus fumigatus, και να εντοπίσει τους μυκητιακούς γενετικούς παράγοντες που εμπλέκονται σε αυτή τη διαδικασία. “Το σχέδιό μας βασίστηκε σε κάποια προηγούμενη δουλειά που έκανε ο Robb, η οποία έδειξε ότι μέσα στις αλλοιώσεις στον πνεύμονα, όπου ο μύκητας αυξάνεται, υπάρχει στην πραγματικότητα πολύ μικρό διαθέσιμο οξυγόνο”, λέει ο Caitlin Kowalski, Guarini ’20, Ph.D. υποψήφιος στο εργαστήριο Cramer στο Geisel και πρώτος συγγραφέας στη μελέτη. “Αυτό προκαλεί πολύ άγχος στον μύκητα, αλλά ορισμένα στελέχη είναι σε θέση να αναπτυχθούν σε ένα υποξικό (έλλειψη οξυγόνου) περιβάλλον καλύτερα από άλλα.”
Σε συνεργασία με τον Jason Stajich, Ph.D., ειδικός γονιδιωματικής στο Πανεπιστήμιο California-Riverside, η ομάδα χρησιμοποίησε μια προσέγγιση πειραματικής εξέλιξης, εκθέτοντας τον παθογόνο σε συνθήκες χαμηλού οξυγόνου για να εντοπίσει γονίδια και μηχανισμούς που εμπλέκονται σε χαμηλή φυσική κατάσταση οξυγόνου. Στη συνέχεια εξέτασαν και αναγνώρισαν μια συγκεκριμένη μετάλλαξη που προκάλεσε σημαντικές αλλαγές στη γονιδιακή λειτουργία. “Όχι μόνο το στέλεχος που απομονώσαμε τελικά αυξανόταν καλύτερα σε χαμηλό οξυγόνο, ήταν καλύτερο να προκαλέσει ασθένεια σε ένα μοντέλο μόλυνσης από ποντίκια, όπου γνωρίζουμε (από προηγούμενες μελέτες) ότι οι πνεύμονες υποβόσκουν”, λέει ο Kowalski. “Στη διαδικασία μπορούσαμε να αποδώσουμε τη λειτουργία σε ένα γονίδιο που ήταν προηγουμένως άγνωστο ότι έχει κάποιο ρόλο στη φυσιολογία του Aspergillus και στη λοιμογόνο δράση”.
Η συνεργασία με τον Carey Nadell, Ph.D., βοηθό καθηγητή βιολογικών επιστημών στο Dartmouth College, Kowalski και οι συνεργάτες της, ήταν επίσης σε θέση να χρησιμοποιήσουν προηγμένες τεχνικές μικροσκοπίας που αποκάλυψαν διαφορές στη νηματοειδή αρχιτεκτονική του στελέχους. “Νομίζω ότι αυτή είναι η άλλη μεγάλη προσπάθεια από το έργο του Caitlin, εκτός από το νέο γονιδιακό εύρημα”, λέει ο Cramer. “Δηλαδή, ότι η εμφάνιση του οργανισμού μπορεί πραγματικά να μας πει κάτι για το πώς πρόκειται να συμπεριφερθεί στον πνεύμονα – στην περίπτωση αυτή, πώς αυτή η συγκεκριμένη μορφολογία δίνει στον οργανισμό την ικανότητα να είναι πιο μολυσματική και να προκαλεί περισσότερες βλάβες στο ξενιστή”.
Η κατανόηση αυτών των χαρακτηριστικών είναι ένα σημαντικό βήμα στην ανάπτυξη αποτελεσματικότερων θεραπειών για τους ασθενείς. “Για αυτά τα στελέχη που φαίνονται διαφορετικά και προκαλούν περισσότερη φλεγμονή, ίσως χρειαστεί να ενσωματώσουμε περισσότερα στοχευμένα θεραπευτικά φάρμακα-και το πεδίο μας κινείται προς αυτή την κατεύθυνση-για να μειώσει την ανοσολογική απόκριση και να επιτρέψει στα αντιμυκητιακά περισσότερα χρόνο να εργαστούν πραγματικά” εξηγεί . Ο Cramer πιστώνει το Ταμείο Burroughs Wellcome, το οποίο είναι ερευνητής στην Παθογένεια των Μολυσματικών Ασθενειών, ως βασική πηγή υποστήριξης για την έρευνα.
