Ιογενείς Λοιμώξεις: Τα άτομα με σύνδρομο Down έχουν λιγότερο συχνές ιογενείς λοιμώξεις, αλλά όταν υπάρχουν, οι λοιμώξεις αυτές οδηγούν σε πιο σοβαρή νόσο. Τα νέα ευρήματα που δημοσιεύονται στις 14 Οκτωβρίου στο περιοδικό Immunity δείχνουν ότι αυτό προκαλείται από την αυξημένη έκφραση μιας αντιιικής κυτταροκίνης τύπου Ι ιντερφερόνης (IFN-I), η οποία κωδικοποιείται εν μέρει από το χρωμόσωμα 21. Τα αυξημένα επίπεδα αντιιικής κυτταροκίνης τύπου Ι ιντερφερόνης IFN-I οδηγούν αρχικά σε υπερδραστηριότητα της ανοσολογικής απάντησης, αλλά ο οργανισμός υπερδιορθώνει για να μειώσει τη φλεγμονή, οδηγώντας σε αυξημένη ευπάθεια αργότερα στην ιική επίθεση.
“Συνήθως η υπερβολική φλεγμονή σημαίνει αυτοάνοσο νόσημα και η καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος συνήθως σημαίνει ευαισθησία στις λοιμώξεις”, λέει ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Dusan Bogunovic της Ιατρικής Σχολής Icahn στο Mount Sinai.
“Αυτό που είναι ασυνήθιστο είναι ότι τα άτομα με σύνδρομο Down είναι και φλεγμονώδη και ανοσοκατασταλμένα, ένα είδος παράδοξου.
Εδώ, ανακαλύψαμε πώς αυτό είναι δυνατό”.
Το σύνδρομο Down προκαλείται συνήθως από τον τριπλασιασμό του χρωμοσώματος 21. Το σύνδρομο αυτό επηρεάζει πολλαπλά συστήματα οργάνων, προκαλώντας μια μικτή κλινική εικόνα που περιλαμβάνει διανοητική αναπηρία, αναπτυξιακές καθυστερήσεις, συγγενείς καρδιακές και γαστρεντερικές ανωμαλίες και νόσο Αλτσχάιμερ σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας.
Πρόσφατα, κατέστη σαφές ότι οι άτυπες αντιιικές αποκρίσεις είναι ένα άλλο σημαντικό χαρακτηριστικό του συνδρόμου Down. Έχουν καταγραφεί αυξημένα ποσοστά νοσηλείας ατόμων με σύνδρομο Down για τον ιό της γρίπης Α, τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό και το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο λόγω λοιμώξεων από κορωνοϊό (SARS-CoV-2).
Ενώ τα άτομα με σύνδρομο Down εμφανίζουν σαφή σημάδια ανοσολογικής διαταραχής, δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί πώς ένα υπεράριθμο χρωμόσωμα 21 οδηγεί σε απορρύθμιση της ιικής άμυνας.
Για να αντιμετωπίσουν αυτό το κενό γνώσης, οι ερευνητές συνέκριναν ινοβλάστες και λευκά αιμοσφαίρια που προέρχονται από άτομα με και χωρίς σύνδρομο Down, τόσο σε επίπεδο mRNA όσο και σε επίπεδο πρωτεϊνών. Επικεντρώθηκαν στις ισχυρές υπομονάδες υποδοχέων της αντι-ιικής κυτταροκίνης IFN-I IFNAR1 και IFNAR2, οι οποίες βρίσκονται στο χρωμόσωμα 21.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η αυξημένη έκφραση των υπομονάδων υποδοχέων της αντι-ιικής κυτταροκίνης IFNAR2 ήταν επαρκής για την υπερευαισθησία στην αντιιική κυτταροκίνη τύπου Ι ιντερφερόνης IFN-I που παρατηρείται στο σύνδρομο Down, ανεξάρτητα από την τρισωμία 21.
Αλλά στη συνέχεια, ο υπερδραστήριος καταρράκτης σηματοδότησης IFN-I προκάλεσε υπερβολική αρνητική ανατροφοδότηση μέσω μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται USP18, η οποία είναι ένας ισχυρός αρνητικός ρυθμιστής του IFNAR.
Αυτή η διαδικασία, με τη σειρά της, κατέστειλε περαιτέρω αποκρίσεις στην IFN-I και αντιιικές αποκρίσεις. Συνολικά, τα ευρήματα αποκαλύπτουν ταλαντώσεις υπερ- και υπο-απαντήσεων στην IFN-I στο σύνδρομο Down, που προδιαθέτουν τόσο σε χαμηλότερη επίπτωση ιογενούς νόσου όσο και σε αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα που σχετίζεται με τη λοίμωξη.
“Έχουμε πολλά ακόμη να κάνουμε για να κατανοήσουμε πλήρως την πολυπλοκότητα του ανοσοποιητικού συστήματος στο σύνδρομο Down”, λέει η πρώτη συγγραφέας Louise Malle της Ιατρικής Σχολής Icahn στο Mount Sinai. “Έχουμε εδώ, εν μέρει, εξηγήσει την ευαισθησία σε σοβαρές ιογενείς νόσους, αλλά αυτό είναι μόνο η κορυφή του παγόβουνου”.