HIV: Νέο εμβόλιο κατά του HIV από το Scripps Research έχει δείξει σημαντικά βελτιωμένη ικανότητα εξουδετέρωσης του ιού σε προκλινικές δοκιμές και σύντομα θα μελετηθεί σε υγιείς ανθρώπους που συμμετέχουν εθελοντικά σε κλινικές δοκιμές. Ο νέος και μοναδικός σχεδιασμός του εμβολίου, που περιγράφεται σε δημοσίευση στο Nature Communications στις 9 Απριλίου 2023, χρησιμοποιεί μικροσκοπικά πρωτεϊνικά “νανοσωματίδια” για να εμφανίζει πολλαπλά αντίγραφα της επιφανειακής πρωτεΐνης Env του HIV, παρουσιάζοντας έτσι στο ανοσοποιητικό σύστημα όπως θα έκαναν τα πραγματικά σωματίδια του HIV χωρίς να προκαλούν μόλυνση από τον HIV. Η βασική καινοτομία που εξηγεί τα αποτελέσματά του έχει να κάνει με τα εύκαμπτα μόρια σακχάρων που ονομάζονται γλυκάνες, τα οποία κανονικά καλύπτουν το Env στον πραγματικό ιό, αλλά είναι συντομότερα στο νέο σχέδιο. Μετά την επίτευξη υποσχόμενων προκλινικών αποτελεσμάτων, τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH) συμφώνησαν να χρηματοδοτήσουν μια μελλοντική κλινική δοκιμή. “Με αυτόν τον σχεδιασμό φαίνεται να έχουμε λύσει ένα μεγάλο κομμάτι του παζλ του εμβολίου κατά του HIV”, λέει ο κύριος συγγραφέας της εργασίας Jiang Zhu, Ph.D., αναπληρωτής καθηγητής στο Τμήμα Ολοκληρωμένης Δομικής και Υπολογιστικής Βιολογίας στο Scripps Research. Οι συν-πρώτοι συγγραφείς της μελέτης ήταν οι μεταδιδακτορικοί συνεργάτες Yi-Nan Zhang, Ph.D. και Aleksandar Antanasijevic, Ph.D., η επιστημονική συνεργάτης Jennifer Paynter, Ph.D. και ο μεταδιδακτορικός συνεργάτης Joel Allen, Ph.D., από το εργαστήριο του εμβολιολόγου Max Crispin, DPhil, καθηγητή στο Πανεπιστήμιο του Σαουθάμπτον. Το Κοινό Πρόγραμμα των Ηνωμένων Εθνών για τον HIV/AIDS (UNAIDS) εκτιμά ότι 38,4 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως ζουν σήμερα με τον ιό HIV και 1,5 εκατομμύρια άνθρωποι μολύνθηκαν πρόσφατα με τον ιό HIV μόνο το 2021. Εκτός από πολύ σπάνιες περιπτώσεις που αφορούν μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών, δεν υπάρχει θεραπεία για τη λοίμωξη, η οποία πρέπει να συγκρατείται επ’ αόριστον με αντιιικά φάρμακα για να μην εξελιχθεί στη θανατηφόρα κατάσταση ανοσοανεπάρκειας, γνωστή ως AIDS.
Μία από τις αμυντικές στρατηγικές που χρησιμοποιεί ο ιός είναι να θωρακίζει την πιο εκτεθειμένη δομή του, το Env, με γλυκάνες. Οι γλυκάνες είναι απλά, αλυσιδωτά μόρια που κατασκευάζονται από τα ανθρώπινα κύτταρα για την εκτέλεση διαφόρων βασικών λειτουργιών. Το Env περιέχει σημεία όπου οι γλυκάνες θα στερεωθούν αυτόματα, έτσι ώστε όταν βρίσκεται μέσα σε έναν ανθρώπινο ξενιστή, να καταλήγει σε μεγάλο βαθμό καλυμμένο από αυτές. Οι γλυκάνες είναι δύσκολο να προσκολληθούν από τα αντισώματα και οτιδήποτε είναι επικαλυμμένο με αυτές εμφανίζεται λιγότερο ως ξένος εισβολέας στο ανοσοποιητικό σύστημα. Ταυτόχρονα, οι πρωτεΐνες Env συνήθως αφήνουν κάποια από τα λιγότερο κρίσιμα, πιο μεταβλητά μέρη τους ακάλυπτα από τις γλυκάνες, εκτρέποντας αβλαβώς μεγάλο μέρος της απάντησης των αντισωμάτων. Ενώ ο καλύτερος τρόπος παρουσίασης των γλυκανών στις πρωτεΐνες Env που χρησιμοποιούνται στα εμβόλια εξακολουθεί να αποτελεί αντικείμενο ζωηρής συζήτησης μεταξύ των ερευνητών, ο Zhu και η ομάδα του προχώρησαν στο σχεδιασμό του εμβολίου τους προς μια μοναδική κατεύθυνση: όχι αφαιρώντας γλυκάνες ή προσθέτοντάς τες σε περιοχές χωρίς γλυκάνες, όπως κάνουν ορισμένα σχέδια, αλλά αντίθετα απλώς μειώνοντας το μήκος τους. Σκέφτηκαν ότι αυτό θα μείωνε τη δύναμη παραπλάνησης των περιοχών χωρίς γλυκάνες μειώνοντας την αντίθεσή τους με τις περιοχές με πυκνές γλυκάνες – ενώ ταυτόχρονα θα καθιστούσε τα ευάλωτα σημεία του ιού πιο προσιτά στα αντισώματα. Υποπτεύθηκαν επίσης ότι τα επιθυμητά αντισώματα που μπορούν να χρησιμοποιήσουν τις γλυκάνες για να χτυπήσουν το Env θα εξακολουθούσαν να είναι σε θέση να πιάσουν τις περικομμένες γλυκάνες. Σχεδίασαν πειράματα για να ελέγξουν τις προβλέψεις τους. Μελέτες σε ζώα έδειξαν καλύτερη πρόσδεση αντισωμάτων σε βασικές ευάλωτες περιοχές του Env και λιγότερη πρόσδεση σε περιοχές παραπλάνησης. Επιπλέον, σε εμβολιασμένα ζωικά μοντέλα, η εκδοχή του εμβολίου με τις κομμένες γλυκάνες προκάλεσε εντυπωσιακά ισχυρότερες αντιδράσεις εξουδετέρωσης του ιού από αντισώματα σε σύγκριση με τη μη κομμένη εκδοχή. “Σε μια δοκιμή σε ποντίκια, για παράδειγμα, επτά από τα οκτώ ανοσοποιημένα ζωικά μοντέλα δημιούργησαν ισχυρές εξουδετερωτικές αντιδράσεις αντισωμάτων, σε σύγκριση με μόνο ένα από τα οκτώ για τη μη-κομμένη με γλυκάνες εκδοχή”, λέει ο Zhu. “Η διαφορά με την περικοπή της γλυκάνης ήταν μάλλον εντυπωσιακή”.
Το ταξίδι επεκτείνεται επίσης πέρα από το εργαστήριο και στο μέτωπο της ανάπτυξης προϊόντων. “Ως αποκλειστικός κάτοχος άδειας χρήσης αυτής της προηγμένης τεχνολογίας πλατφόρμας εμβολίων, η Uvax Bio ολοκληρώνει την παραγωγή GMP δύο υποψήφιων εμβολίων, δηλαδή του Uvax-1197 άγριου τύπου και του Uvax-1107 με κομμένη γλυκάνη”, πρόσθεσε ο Ji Li, διευθύνων σύμβουλος της Uvax Bio. Πριν από την κλινική δοκιμή που υποστηρίζεται από το NIAID, ο Zhu και οι συνεργάτες του θα πραγματοποιήσουν περαιτέρω πειράματα για να επιβεβαιώσουν τα συγκεκριμένα αντισώματα, τις θέσεις πρόσδεσης του Env, τις αλληλεπιδράσεις γλυκάνης και άλλα συστατικά του εμβολίου που είναι πιο σημαντικά να δοκιμαστούν σε αυτό το νέο υποψήφιο εμβόλιο. Μια κλινική δοκιμή μπορεί να ξεκινήσει ήδη από το 2024. “Τα νανοσωματίδια πρωτεϊνών αυτοσυναρμολογούμενων πολλαπλών συστατικών που παρουσιάζουν βελτιστοποιημένα τριμερή του φακέλου του HIV-1 με γλυκάνες που δεν έχουν καθαριστεί από την προφύτευση, ως υποψήφια εμβόλια για τον ιό HIV-1” συντάχθηκαν από τους Yi-Nan Zhang, Jennifer Paynter, Aleksandar Antanasijevic, Mor Eldad, Yi-Zong Lee, Jeffrey Copps, Linling He, Ian Wilson, Andrew Ward και Jiang Zhu, της Scripps Research, Joel Allen, Maddy Newby και Max Crispin του Πανεπιστημίου του Southampton- και Deborah Chavez, Pat Frost, Anna Goodroe, John Dutton, Robert Lanford και Christopher Chen του Southwest National Primate Research Center.
